세척 및 소독(Cleaning and Disinfection) : 오염 관리의 중요한 기둥

Background Information:

세척 및 소독은 청결을 유지하고 제조 환경을 관리하기 위한 필수 단계일 뿐만 아니라 오염 관리 프레임워크의 가장 중요한 기둥 중 하나입니다. 이 주제에 대한 전반적인 규제 사항은 다음과 같이 잘 설명되어 있습니다.

 

US Code of Federal Regulation Sec. 211.56 Sanitation.

  a. Any building used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall be maintained in a clean and sanitary condition, any such building shall be free of infestation by rodents, birds, insects, and other vermin (other than laboratory animals). Trash and organic waste matter shall be held and disposed of in a timely and sanitary manner.

  b. There shall be written procedures assigning responsibility for sanitation and describing in sufficient detail the cleaning schedules, methods, equipment, and materials to be used in cleaning the buildings and facilities; such written procedures shall be followed.

  c. There shall be written procedures for use of suitable rodenticides, insecticides, fungicides, fumigating agents, and cleaning and sanitizing agents. Such written procedures shall be designed to prevent the contamination of equipment, components, drug product containers, closures, packaging, labeling materials, or drug products and shall be followed. Rodenticides, insecticides, and fungicides shall not be used unless registered and used in accordance with the Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act (7 U.S.C. 135).

  d. Sanitation procedures shall apply to work performed by contractors or temporary employees as well as work performed by full-time employees during the ordinary course of operations.

 

EudraLex Volume 4-Good Manufacturing Practice (GMP) Guidelines

Part 1 Basic Requirements for Medicinal Products

Principle

Premises and equipment must be located, designed, constructed, adapted and maintained to suit the operations to be carried out. Their layout and design must aim to minimize the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt and, in general, any adverse effect on the quality of products.

 

Revised Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

Disinfection

  4.36 The disinfection of cleanrooms is particularly important. They should be cleaned and disinfected thoroughly in accordance with a written program. For disinfection to be effective, prior cleaning to remove surface contamination should be performed. More than one type of disinfecting agent should be employed to ensure that where they have different modes of action, and their combined usage is effective against all bacteria and fungi. Disinfection should include the periodic use of a sporicidal agent. Monitoring should be undertaken regularly in order to assess the effectiveness of the disinfection program and to detect changes in types of microbial flora (e.g., organisms resistant to the disinfection regime currently in use). Cleaning programs should effectively remove disinfectant residues.

  4.37 The disinfection process should be validated. Validation studies should demonstrate the suitability and effectiveness of disinfectants in the specific manner in which they are used and should support the in-use expiry periods of prepared solutions.

  4.38 Disinfectants and detergents used in Grade A zone and Grade B areas should be sterile prior to use (disinfectants used in Grade C and D may also be required to be sterile). Where the disinfectants and detergents are made up by the sterile product manufacturer, they should be monitored for microbial contamination. Dilutions should be kept in previously cleaned containers and should only be stored for defined periods. If the disinfectants and detergents are supplied “ready-made” then results from certificates of analysis or conformance can be accepted subject to successful completion of the appropriate vendor qualification.

 

더 어려운 작업 중 하나는 효과적인 청소 및 소독 프로그램을 구현하는 것이며, 규정을 준수하고 효과적인 청소 및 소독 프로그램을 개발하고 구현하려면 여러 측면을 고려해야 합니다.

 

What are We Cleaning and Disinfecting?

이것은 우리가 이해하고 대답해야 하는 핵심 질문 중 하나입니다. 질문에 답하기 전에 관련된 용어의 기본 정의를 이해하는 것이 중요합니다. 청소는 시각적으로 깨끗한 정도까지 표면에서 잔류물과 이물질을 제거하는 과정입니다. 청소에는 세제 사용이 포함되며, 세제는 기본적으로 표면 장력을 감소시켜 이물질을 제거하는 작용을 하는 계면활성제입니다. 

소독제를 사용하기 전에 청소가 중요합니다. 소독제는 무생물 환경에서 박테리아, 곰팡이 및 바이러스를 파괴하거나 비가역적으로 비활성화하는 물질 또는 해당 물질의 혼합물이지만 반드시 박테리아 포자에 영향을 주는 것은 아니지만, 소독은 박테리아 포자를 제외한 많은 또는 모든 병원성 미생물을 제거하는 과정을 설명합니다.

 

소독 효과에 영향을 미치는 요인 중 하나는 대상의 청소입니다. 소독제는 이물질 침투에 약함으로 이물질 속에 숨어 있는 미생물은 계면활성제로 효과적으로 청소하지 않으면 소독제가 쉽게 접근할 수 없습니다.  또한, 소독의 목적이 미생물을 제거하는 것이므로 미생물을 정의하는 것이 중요합니다.

현미경으로만 볼 수 있는 생물. 즉, 미생물에는 bacteria, protozoa, algae 및 fungi(NIH)가 포함됩니다. 국립암연구소(National Cancer Institute)에 따르면 바이러스는 살아있는 유기체로 간주되지 않지만 때때로 미생물로 분류되기도 합니다.

미생물과 관련하여 세척 및 소독 관점에서 5가지 요소가 중요합니다. a) 육안으로는 보이지 않는다. b) 미생물의 번호. c) 다양성. d) 무생물 표면에 대한 지속성(종 및 균주 수준에서 모두 다름). e) 미생물의 선천적 내성(이는 또한 종 및 균주 수준에서 다양함). 

미생물에 대해 논의할 때 박테리아 내생포자 및 곰팡이 포자와 같은 미생물 구조에 대해 이야기하는 것이 현명할 것입니다. 미생물(박테리아 및 균류) 세포의 식물 형태의 거동이 살균제에 대한 포자(박테리아 내생포자 및 곰팡이 포자)와 매우 다르다는 관점을 유지하는 것이 중요합니다.

요약하자면, 소독제가 미생물에 닿아 제거할 수 있도록 미생물을 노출시키기 위해 이물질을 제거하는 청소가 필요합니다. 오늘날 대부분 상업적으로 이용 가능한 소독제 용액은 제제 내에 세제가 있으므로 세척 및 소독 활동이 동시에 발생할 수 있으며, 기본적으로 제제는 원스텝 세척제 역할을 합니다.

 

What are the Sources of Microbial Contamination in a Cleanroom?

이제 우리가 무엇을 청소하고 소독하는지 이해했으므로 미생물이 어디에나 있다는 관점을 유지하면서 클린룸 내 미생물 오염의 원인을 이해하는 것이 중요합니다. 문헌에 따르면 클린룸 환경에는 다섯 가지 주요 미생물 공급원이 있습니다.

·         Personnel

·         Facility

·         Utilities

·         Material

·         Equipment

위의 5가지 주요 원인 중 사람 및 자재 및 장비의 이동은 오염의 주요 원인이므로 인동선 및 물동선, 갱의, 클린룸 운영은 미생물의 수와 다양성을 관리하는 ​​데 핵심적인 역할을 합니다.

사람 외에도 자재 이송 프로세스는 클린룸 환경 내 오염 관리에 중요한 역할을 하므로 오염원 및 유입 경로를 파악하는 것이 중요합니다. 예를 들어, 수레, 상자, 팔레트, 섬유, 신발 등은 미생물 포자의 중요한 공급원입니다.

 

Why Should We Care?

우리는 강력하고 효과적인 청소 및 소독 프로그램에 관심을 가져야 합니다. 관련 법규에서 요구하기 때문이 아니라 제품 품질 및 환자 안전 관점에서 올바른 일입니다. 미생물은 여러 가지 방법으로 환자에게 해를 입힐 수 있습니다.

·         제품에 존재하는 것만으로도..(비경구)

·         개수 및 유형(비멸균 제품)

·         대사 산물 및 독소 생성(비경구 및 비멸균 제품 모두)

·         변질 또는 변질의 유발(비멸균 제품)

 

What are the Definitions?

세척, 소독 및 미생물의 정의 외에도 세척 및 소독과 관련된 다른 정의를 이해하는 것도 중요합니다. 이와 관련하여 spores 와 sporicidal agents를 이해하는 것이 중요하며, 더 중요하게는 bacterial 와 fungal spores의 차이점을 이해하는 것이 중요합니다. 일반적으로 포자에는 두 가지 유형이 있습니다.

a)       bacterial spores(내포자) 및 b) fungal spores(자실체).

 

  a. bacterial spores: 미생물은 다양한 생존 전략을 수행하여 영양소 부족 및 기타 환경 변화에 대응합니다. 이러한 전략 중 하나는 내생포자를 형성하는 것입니다. 박테리아 내생포자는 DNA genome, 소량의 세포질, 열, 방사선 및 기타 가혹한 외부 조건에 대한 저항성을 유지하는 특수 코팅으로 구성된 박테리아의 단순화된 형태입니다. 내생포자는 사실상 불멸이며 유리한 성장 조건에서 수백 또는 수백만 년 동안 휴면 상태에 있다가 다시 활성화될 수 있습니다.

  b. fungal spores: 곰팡이가 번식할 수 있도록 하는 미세한 생물학적 입자로, 식물 세계의 종자와 유사한 목적을 수행합니다. 곰팡이 포자는 공기 중 분산에 적합하며 불리한 조건에서도 견딜 수 있습니다.

따라서 sporicidal agents는 박테리아 및 곰팡이 포자를 파괴하는 약품입니다. 포자는 영양 세포보다 죽이기가 더 어렵기 때문에 sporicidal agents는 disinfectants로도 작용할 수 있습니다. 이와 관련하여 disinfectants는 포자를 포함한 모든 형태의 미생물을 파괴하거나 제거하는 데 사용됩니다. 반면 Sanitizers는 표면의 박테리아 수를 공중 보건 기관에서 안전한 것으로 간주하는 수준으로 낮춥니다. Sanitizers는 disinfectants보다 더 빠르고 안전한 경향이 있지만 disinfectants는 일반적으로 더 광범위한 킬 및 로그 감소 주장을 가지고 있습니다.

 

What are the Different Types of Chemical Agents and Their Modes of Action?

위의 정의에서 알 수 있듯이, 작용제는 주장에 따라 다양한 용도(sanitizer, disinfectant, sporicide, sterilant)에 사용될 수 있으며, 이는 다양한 작용 방식과 함께 다양한 유형의 화학 작용제가 있음을 나타냅니다.

일반적으로 두 가지 유형의 화학 작용제가 있습니다.

작용제가 non-oxidizing 또는 oxidizing 인지에 대한 이러한 광범위한 분류에 기초하여 미생물의 성장 억제 또는 치사 작용으로 이어지는 다양한 작용 모드(그림 1)가 있을 수 있습니다.

 

What Makes a Chemical Agent Effective Against Microorganisms?

소독 효과에 영향을 줄 수 있는 몇 가지 요인이 있습니다.

• 미생물의 수와 위치: 모든 조건이 일정하게 유지되면, 미생물의 수가 많을수록, 화학 작용제가 그것들을 모두 제거하는 데 더 많은 시간이 필요할 것입니다. 따라서, 미생물의 수를 조절하고 줄이는 것은 잠재적으로 화학 약제의 효과를 증가시킬 수 있으며, 미생물의 위치도 고려되어야 합니다. 틈새, 조인트 및 각도가 있는 표면은 평평한 표면보다 더 어렵습니다. 또한 화학 물질과 직접 접촉하는 표면은 소독되므로 에어 포켓을 피하는 것이 중요합니다. 따라서 표면의 적절한 커버리지와 공급업체 적용 방법을 엄격하게 준수하는 것이 핵심이 될 것입니다.
• 미생물의 유형: 미생물은 화학 작용제에 대한 저항성이 매우 다양합니다. 변화는 세포 구성, 구조 및 기타 구조(예: 포자)로 인한 것일 수 있습니다.
• 소독제 농도: 예상 효능을 달성하려면 공급업체가 권장하거나 소독제 효능 테스트에서 지원하는 화학 약품의 농도에 주의를 기울이고 엄격하게 준수하는 것이 중요합니다. 이와 관련하여 절차를 따르고 소독을 적용하기 전에 농축 화학물질의 사내 희석이 필요할 수 있는 사용 중인 용액의 준비를 문서화하는 것이 중요합니다. 마찬가지로, 소독제의 효능에 따라 달라지는 소독 시간을 고려하는 것도 표면 적용을 위한 화학 작용제를 선택할 때 중요합니다.
• 물리적 및 화학적 요인: 물의 온도, pH, 경도는 약품의 효능에 중요한 역할을 합니다. CDC에 따르면 대부분의 소독제의 활성은 온도가 상승함에 따라 증가하지만 몇 가지 예외가 있습니다. 또한 온도가 너무 많이 상승하면 소독제가 분해되고 살균 활성이 약해져서 잠재적인 건강 위험이 발생할 수 있습니다. pH가 증가하면 일부 소독제(예: glutaraldehyde, quaternary ammonium compounds)의 항균 활성이 향상되지만 다른 소독제(예: phenols, hypochlorites, and iodine)의 항균 활성은 감소합니다. pH는 소독제 분자 또는 세포 표면을 변경하여 항균 활성에 영향을 미칩니다. 물 경도(즉, 높은 농도의 2가 양이온)은 경수에 있는 2가 양이온(예: 마그네슘, 칼슘)이 소독제와 상호작용하여 불용성 침전물을 형성하기 때문에 특정 소독제의 사멸률을 감소시킵니다. 이러한 측면을 고려하여 소독제 효능 테스트에서 도전하는 것은 효과적인 화학 작용제를 갖는 것이 현명합니다. 마찬가지로 적용하는 동안 이러한 요소를 준수하는 것도 똑같이 중요합니다.

상대 습도는 EtO, 이산화염소 및 포름알데히드와 같은 기체 소독제/살균제의 활성에 영향을 미치는 가장 중요한 단일 요소입니다.

• 오염 물질: 토양의 유형과 양은 화학 작용제의 효능에 영향을 미칠 수 있습니다. 유기 토양은 화학 작용제와 상호 작용하여 효과가 없거나 덜 효과적일 수 있습니다. 미생물은 또한 오염 물질 안에 숨어 화학 물질에 접근할 수 없습니다.
• 접촉 시간: 소독제의 효능에 직접적인 영향을 미치는 중요한 매개 변수 중 하나입니다. 그것은 또한 "dwell time"과 "contact time"으로도 알려져 있다. 접촉 시간은 소독제가 적용될 다른 시설 표면을 대표하는 쿠폰을 사용하여 소독제 유효성 검사 중에 결정됩니다. 주의할 점은 소독제 제조업체가 제한된 표면 유형에 대해 수행한 연구를 바탕으로 특정 접촉 시간으로 소독제를 등록하여 관련 당국의 규정을 충족시키려면 제약 제조업체가 다양한 청정실 표면에 소독제 효능을 입증해야 한다는 것입니다. 실험실 내에서 수행되는 소독 효과 시험은 일반적으로 미생물 사멸, 소독제 제제, 소독제 농도 및 청정실 표면만을 고려하지만 실제 환경에서 접촉은 클린룸의 온도와 습도에 의해 영향을 받습니다. 클린룸, 도포 기술, 표면 청결도 및 소독제 건조에 소요되는 실제 시간 따라서 접촉 시간 관점에서 효과적인 소독을 하기 위해서는 두 가지 방법이 있습니다. a) 접촉 시간을 달성하기 전에 표면이 마르면 화학 약제를 다시 바르고 b) 실제 접촉 시간으로 소독 효과 시험을 수행함으로 소독제의 유효성을 입증합니다. 접촉 시간의 중요성은 세척 및 소독 세션 중에 품질 및 규정 준수 요구 사항을 모두 충족할 수 있도록 적절히 문서화해야 하는 중요성을 강조합니다.

 

What are Some of the Best Practices of Cleaning and Disinfection?

 

What is the Importance of Training and Periodic Walkthrough?

청소 및 소독은 교육(SOP를 읽고 이해하는 것뿐만 아니라 현장 교육을 받는 것)과 청소 및 소독과 같은 중요한 작업에 대한 감독의 중요성은 말할 필요도 없습니다. 모든 manual 활동의 경우 효율성을 보장하기 위해 표준화되고 일관된 방식으로 수행되도록 하는 것이 중요합니다.

 

EudraLex Volume 4 Guidelines on Good Manufacturing Practice Specific to Advanced Therapy Medicinal Products states within section 3.2 Training

• Cleaning and maintenance personnel should receive training relevant to the tasks performed, in particular on measures to avoid risks to the product, to the environment, and health risks.
• Training can be provided in-house. The effectiveness of training should be periodically assessed. Records of training should be kept.

시설의 청소 및 소독 활동을 관찰하기 위한 정기적인 교육 외에도 강력하고 효과적인 청소 및 소독 프로그램을 구현하기 위한 감독의 관점에서 동등하게 가치가 있습니다. 

결론적으로 미생물의 수, 미생물의 다양성, 미생물 물질의 출처 및 위치, 작용 방식 및 소독제의 적용, 청소 및 소독 문제의 manual 특성이 세척 및 소독에서 매우 중요한 부분이라고 할 수 있다.