GMP Trends 2021/2022

2021년은 Pandemic에 관련된 제한으로 특징지어졌다. 제약 업계뿐만 아니라 전 세계에서 재택 근무 요건과 여행 제한으로 타격을 받았으며, 많은 중요한 활동을 온라인으로 수행해야 했다. 이는 Audit, Inspection 및 Batch release에도 적용된다. 그리고 Brexit는 필요한 변화와 조정도 일으켰다. 그럼에도 불구하고 여러 규제당국은 전염병에만 몰두하지 않았다. 

EU: Further Extension of GMP and GDP Certificates

EMA(European Medicines Agency)는 이미 2020년 4월에 유럽연합 집행위원회(European Commission) 및 의약품 기관(HMA) 책임자와 함께 전염병 관련 안전 조치, 여행 제한 및 GMP 및 GDP certificate 만료에 따른 inspection에 대하여 임시 제조, 수입 및 도매 승인은 2021년 말까지 연장된다고 발표 했다. 그러나 마감일이 만료되었을 때 일부 Inspection 활동이 재개되었음에도 불구하고 많은 제한이 지속됨에 따라 유효기간이 한 번 더 연장되었다.

그 결과 " Notice to Stakeholders: Questions and answers on regulatory expectations for medicinal products for human Use during the Covid-19 pandemic의 개정판이 2021년 9월에 발행되었다.

EU 및 유럽 경제 지역(EEA) 내외의 제조소는 Certificate가 2022년 말까지 자동으로 연장된다..

 

Remote Audits/ Distant Assessments

GMP 요구 사항과 규정이 개발되고 도입되었을 때 Pandemic이나 이와 유사한 것이 있을 거라고는 아무도 상상하지 못했다. Remote audit 또는 Distant Assessment는 지금까지 논의 대상이 되거나 규제되지 않았다. EMA는 2020년에 이미 당국의 Remote audit에 대해 논의한 질문과 답변 문서를 개발했으며, 2021년에는 당국의 추가 간행물이 있었다.

• PMDA: PMDA는 " Procedure for Remote Inspection as a part of compliance inspection on drugs and regenerative medical products"의 영문 버전을 발행했다. 이 문서는 Remote audit의 구체적인 절차를 설명하고 필요한 문서와 함께 절차를 설명하며 화상 회의 시스템에 대한 기대치를 설명한다.
• FDA: FDA는 이 주제를 다루는 산업에 대한 지침을 발표했다. FDA가 On-site audit과 동일한 상태 또는 이와 유사한 상태로 Remote audit을 수행하기를 바란다. "Remote Interactive Evaluations"라는 제목에서도 Inspection 또는 Audit이라는 단어는 사용하지 않으며, 각주에는 Remote Interactive Evaluations가 inspection의 법적 정의를 따르지 않는다는 설명이 포함되어 있다. 결국 이러한 Remote Interactive Evaluations는 Inspection을 보완한다. 설명된 절차는 virtual inspection와 매우 유사하며, 인터뷰뿐만 아니라 시설의 livestreaming을 수행할 수 있다.

위에서 언급한 지침이 발표된 후 FDA는 취해야 할 조치 중 일부를 설명하는 "Manufacturing, Supply Chain, and Drug and Biological Product Inspections During COVID-19 Public Health Emergency"의 questions and answers을 업데이트했다.

• EDQM: "Innovation overcoming Adversity". 이것이 EDQM(European Directorate for the Quality of Medicines & Health-Care)이 COVID-19 pandemic 기간 동안 API 제조업체의 real-time remote GMP inspections에 대한 간행물에 자격을 부여한 방법으로 Inspector가 현장에 있지 않더라도 여러 가지 minor and major deficiencies이 식별될 수 있다. Quality risk-management 원칙에 따라 Remote inspection은 여행 제한의 경우 또는 Inspector의 안전을 보장할 수 없는 경우 EDQM Inspection 프로그램의 일부가 된다. 이는 해당 GMP 준수 이력을 통해 real-time remote GMP inspection도 가능하며, 무균 제조 작업의 평가를 위해 Remote inspection을 배치하지 않는다.
• ICMRA: 그러나 가장 흥미로운 문서는 ICMRA(International Coalition of Medicines Regulatory Authorities)의 Working Group에서 개발한 것이다. 문서의 제목은 " Reflections on the regulatory Experience of remote Approaches to GCP and GMP regulatory Oversight during the COVID-19 Pandemic”이다. 해당 Working group은 영국 MHRA가 이끌었으며 특히 FDA, EMA, Health canada, Swissmedic, HPRA, PEI 및 WHO의 대표로 구성되었다. 해당 문서에서는 "remote evaluation" "remote assessment", "remote inspections", "desktop inspection", "distant assessment"등 다양한 용어가 사용된 것을 알 수 있다.

시각 기술과 같은 다양한 유형의 디지털 수단에 대한 경험을 포함하여 고려되는 risk management processes 및 hybrid approaches은 매우 흥미롭다. 이러한 고려 사항은 자체 접근 방식과 관련하여 제약 산업에 귀중한 지원을 제공할 수 있다. 이 White paper는 문제, 도전 과제 및 한계와 해결 방법에 대해 설명한다.

비록 reflexion paper지만 누적 경험은 전염병 기간 동안 규제 당국이 공식 모니터링, 검사 및 평가를 처리한 방식에 대한 귀중한 통찰력을 제공한다.

 

Brexit

집중적인 협상 끝에 유럽 연합(EU)과 영국(UK)는 2020년 12월 24일에 잠정 무역 및 협력 협정에 동의했다. 연말까지 나머지 모든 EU 회원국은 승인을 받았으며, 계약 및 잠정 적용에 대해. 유럽 ​​의회의 승인은 조금 후에 결정되었다.

문서의 내용은 주로 경제 파트너십 및 무역 규정을 다룬다. 관련 원산지 규정을 준수하는 물품에 대한 관세 면제를 규정한다. 추가 주제는 서비스, 전문 자격, 환경 및 에너지 문제, 화물 운송 및 사회 보장 또는 연구 개발에 대한 규정이다.

의약품 및 관련 요건에 직접적으로 적용되는 조항은 거의 없다. annex (TBT-2: Medicinal products)가 있지만 주로 협력, Inspection의 인정, 공식 GMP 문서의 교환 및 인정, 작업반 구성에 관한 것이지만 작년에 유럽 위원회, EMA 및 MHRA. 많은 사람들이 바라던 MRA(상호인정협정)가 아니다. 예를 들어, Batch test에 대한 상호 인식이나 배치 인증 및 의약품 출시에 대한 상호 인식은 다루지 않는다. 즉, 영국에서 수입되는 의약품의 경우 EU에 기반을 둔 QP(Qualified Person)가 EU GMP에 따라 배치 인증을 두 번 수행해야 한다.

그 동안 MHRA는 여러 요구 사항을 업데이트하거나 새로 개발했다. 예를 들어, 판매 승인 및 약물 감시 분야의 지침이 업데이트되었다. 이것은 모두 MHRA 웹사이트에서 찾을 수 있다.

영국도 일방적으로 경과조항을 마련했다. 예를 들어, EU 배치 테스트는 여전히 영국에서 인정된다. 이 과도기 조항의 마감일은 지금까지 2022년 12월 31일이었다. 영국 정부는 연장된 이 기한보다 훨씬 앞서 "Letter to medicines and medical products suppliers"을 발행했습니다. 이 문서에는 "the continued recognition of EU/EEA batch testing will not be ending on 1 January 2023"이라는 문구가 적혀 있다.

 

The Protocol on Ireland and Northern Ireland – there remain issues to be clarified

Brexit 협상에서 북아일랜드의 역할은 항상 매우 중요했다. 특히 아일랜드 섬의 국경을 피하는 것이 EU의 목표였다.

그 결과는 아일랜드와 북아일랜드에 관한 소위 의정서였다. 그러나 상황은 여전히 ​​복잡하며 많은 후속 문서가 있습니다. 1월 말, 유럽연합 집행위원회는 "Application of the Union's pharmaceutical acquis in markets historically dependent on medicines supply from or through Great Britain after the end of the transition period"이라는 제목의 통지문을 발표했다(2021/C 27/08). 이 문서에는 의약품의 이동에 대한 좋은 요약이 포함되어 있다.

나중에 유럽연합 집행위원회는 아일랜드 및 북아일랜드에 대한 의정서 이행과 관련된 가장 시급한 문제를 해결하기 위해 소위 "balanced package of measures"를 제시했다. EU는 이 균형 잡힌 패키지로 "creative solutions"을 찾으려고 노력하고 있다. 결국, 의약품에 대한 솔루션은 EU가 자체 규칙을 변경하여 "regulatory compliance functions for medicines authorised by the UK for the Northern Ireland market, in accordance with the Protocol, may be located in Great Britain, subject to specific conditions ensuring that the medicines concerned are not further distributed in the EU Internal Market" 이에 따라 위원회는 소위 "non-papers"에 세부사항을 발표했다.

 

The EU accepts inspections by the MHRA

EMA는 의정서 이행에 관한 questions and answer를 업데이트했다. 여기에 EU와 영국 간의 이전 협정 조항에 따라 양측이 상대방이 수행한 GMP 실사 결과를 인정해야 한다는 내용이 추가되거나 명시되었다. EU는 규제 제출 및/또는 수입 요건의 맥락에서 GMP 준수를 확인하기 위해 영국에 위치한 현장에 대해 발행된 GMP 인증서 및 검사 보고서와 같은 영국 당국의 국가 문서를 계속 수락할 것이다. 제3국의 검사에도 동일하게 적용된다. 발급된 GMP 인증서는 최소한 규제 제출을 위한 지원 정보로 제출할 수 있다.

 

임상시험의 임상시험용 의약품

4월 말 EMA는 EU portal과 임상시험 데이터베이스(Clinical Trial Information System, CTIS)가 현재 완전히 기능하고 있음을 확인했다. 이는 임상 시험 규정(EU) No 536/2014가 2022년 1월 31일부터 적용되었음을 의미한다. 이 규정의 목적은 EU 수준에서 임상 시험에 대한 등록 및 감시 절차를 조화시키는 것이다.

유럽의약품청(EMA)은 임상시험용 의약품(IMP)에 관한 품질 요구사항에 대한 지침에 대한 두 가지 초안을 발표했다.

l  Quality documentation for IMPs (small molecules)

l  Quality documentation for biological IMPs (large molecules)

EMA의 정보에 따르면 문서는 임상 시험 규정(EU) No. 536/2014(CTR)와 관련하여 확인되어야 한다.

 

WHO, 의약품 개발을 위한 추가 GMP 표준 발표

COVID-19 치료를 위한 의약품의 빠른 개발의 필요성에 비추어, 세계보건기구(WHO)는 임상시험용 제품에 대한 새로운 우수제조관리기준(GMP)과 개발 배치에 대한 새로운 우수제조관리기준(GMP)을 발표했다.

접수된 의견을 통합하고 응답을 검토한 후 두 문서의 수정된 버전이 2차 공개 협의를 위해 게시되었다.

 

GMP 및 판매 허가 보유자에 대한 EMA 반영 문서

2020년 1월, EMA(European Medicines Agency)는 "Good Manufacturing Practice and Marketing Authorization Holders"라는 제목의 보고서가 발표되었다. 해당 문서는 판매 허가 보유자에게 적용되는 GMP 책임에 관한 것이다. 모든 판매 허가 보유자(MAH)가 동시에 제조업체가 아니며 제조 또는 수입 승인(제조/수입 승인 보유자, MIAH)이 있는 것은 아니므로 이 문서는 판매 승인 보유자에 대한 다양한 책임과 실질적인 중요성을 명확히 하는 것을 목표로 한다. 최종 목적은 EU GMP 가이드라인이나 Directives와 같은 관련 가이드라인 문서의 다양한 섹션에 설명된 책임을 하나의 문서로 요약하고 필요한 경우 이를 설명하는 것이다.

Outlook

우리는 다음 두 문서를 기대하고 있다.

l  Annex 1 of the EU GMP-Guidelines "Manufacture of Sterile Products"

l  Annex 21 of the EU GMP-Guidelines "Importation of Medicinal Products"

Annex 1: 두 번째 초안은 2020년 2월 대상 이해 관계자 협의로 게시되었으며, 의견 제출 마감일은 2020년 7월 20일이었으며, 특정 대상 협회가 여전히 중요한 특정 사항에 대해 의견을 제시하도록 초대되었다. 전체적으로 52개의 서로 다른 산업 조직, 협회 및 개인의 의견이 제출되었다. 실제로 문서의 최종 버전은 PIC/S와 WHO에서 평가하며, 승인 및 출판은 2022년 1분기로 예상된다.

Annex 21: 첫 번째 초안이 2020년 3월에 논평을 위해 출판되었다. 17명의 이해 관계자로부터 약 200개의 논평이 접수되었으며, 최종 문서는 2022년 2월 16일에 발행되었고 2022년 8월 21일에 운영될 예정이다.

Annex는 EU/EEA 외부에서 인체 또는 동물용 의약품을 수입하는 MIA(제조 수입 허가) 소유자를 대상으로 한다. 의약품은 완제품 또는 중간 의약품 및 벌크 제품(지침 2001/83/EC에 따름)이다. Advanced therapeutic medicinal products(ATMP)은 포함되지 않는다. 그 범위는 EMA의 GMDP IWG와 유럽연합 집행위원회 간에 오랫동안 논쟁거리였다. 논의의 포인트는 재정 수입이 이 Annex에 포함되어야 하는지 여부였으나 최종 문서에는 포함되지 않았다. EU/EEA에서 직접 수출할 목적으로 판매 승인이 없는 활동 및 제품도 보장되지 않는다.