염료 침투 테스트(Dye(Blue)Ingress Test)는 적절한가?

1970년 주사제의 용기의 이상으로 인한 박테리아 감염의 발생보다 제약 용기 폐쇄 무결성(CCI, container closure integrity)에 대한 이해에 더 큰 기여를 한 사건은 거의 없다. 미국의 7개 주에 걸쳐 8개 병원이 오염된 주사액의 영향으로 9명이 사망했다. 이 사건은 결국 멸균 과정에서 주사제 용기의 이상으로 기인했다. 용기의 기밀성(Closure system)은 그 당시의 CCI(container closure integrity) 프로토콜로 감지될 만한 것이 아니었다.

 

1970년 발생 한 사건 이후 의약품 품질의 많은 측면들이 발전해 왔지만, 염료 침투(dye (blue) ingress)는 환자 안전에 대한 완벽하지 않지만, 용기 폐쇄 무결성(CCI, container closure integrity)을 평가하기 위해 계속 사용되고 있다. 최근 EU에서 발행한 Annex 1(Draft)과 USP <1207> Container Closure Integrity Testing은 규제 기관과 약리학자들이 용기 폐쇄 무결성 시험(container closure integrity testing)을 위해 더 개선되고 신뢰할 수 있는 방법을 찾고 있음을 보여준다.

 

역사적으로 용기 폐쇄 무결성 시험(container closure integrity testing)은 파괴적인 확률론적 방법을 사용하여 수행되었다. 초기 약물 전달 시스템은 바이알이나 앰플과 같은 기본이었다. 당시 제품 클래스는 일반적으로 작은 분자 어플리케이션으로 구성되었다. 염료 침투 시험(Dye(blue) ingress test) 방법과 같은 방법은 초기 비경구 치료의 용기 및 제품 특성에 대한 용기 폐쇄 무결성 시험(container closure integrity)위험을 다루기에 충분한 기능을 제공할 것이다. 제약 산업 성장의 대부분을 차지하는 차세대 의약품 치료제는 이미 상용화 되어 있으며, 환자 안전을 위한 현대적 품질 보장을 달성하기 위해 새로운 접근법을 필요로 한다.

 

보다 복잡한 용기 유형과 큰 분자 생물학적 제제는 고위험 비경 구에 대해 CCI(container closure integrity)를 적절하게 보장하는 방법에 대한 재평가가 필요하다. 방법의 신뢰성, 감도 및 전체 성능을 향상시키는 방법이 필요하다. 여러 연구보고서에는 감도와 신뢰성 모두에서 염료 침투(Dye(blue) ingress) 방법의 한계를 보여주었다. 규제 기관은 자동화 된 데이터 캡처 및 데이터 무결성 캠페인을 주도하여 염료 침투 테스트(Dye(blue) ingress test) 방법의 기본 측면과 배치된다. 제약업계에서는 염료 침투(Dye(blue) ingress) 방식을 근본적 차원에서 확률론적으로 받아들이게 됐다. 많은 측면에서 염료 침투(Dye(blue) ingress) 방법은 고위험성 비경구 용도에 대한 효과적인 CCI 평가를 제공하는 데 부족하다.

 

현재까지, 검토된 논문에서는 실제 제품 및 "천연(nature)"유형 용기 결함을 가진 염료 침투 시험(Dye(blue) ingress) 방법의 효과적인 성능 및 기능성을 지원하지 않는다. 레이저 천공 결함 또는 열에 의한 균열은 시험 방법을 검증 할 목적으로 생성 될 수 있는 자연 발생 결함에 가깝다. 레이저 천공 된 결함을 이용한 연구는 용기 내용물로서 주사용수로 염료 유입의 성능 결함을 보여준다. 동일한 연구에서 대형 분자 산물을 모방 한 매체를 사용한 염료 유입 방법의 성능이 입증되면 시험 방법의 성능이 크게 저하 될 것이다.

 

제약 업계 내 최근의 변화는 환자 안전을 위해 새로운 결정론적 기술을 채택하는 것의 중요성을 인정한다. 우선 EMA의 Annex 1 (Draft)은 용기에 대한 100% 검사 및 위험 수준에 기초한 적용에 대한 적절한 품질 시험 조치를 모색한다. USP는 결정론적 기술을 규범화하도록 <1207>을 개정하고 용기의 컨테이너 폐쇄 무결성(CCI, container closure integrity) 요구조건을 보다 깊이 이해하도록 권장했다. 산업 주도형 지침 문서는 제약 개발과 제조 분야에 대한 개선된 기술 구현의 필요성을 다루고 있다.

 

환자의 안전은 제약업계의 주요 사명이 되고 있으며, 그 목적을 달성하기 위한 단순한 준수만으로는 충분하지 않다. 미국 FDA는 '품질문화(Quality culture)' 대 '준수문화(Compliance culture)' 의제를 계속 장려하고 있어 제약업계에서는 품질을 보다 총체적으로 바라보도록 하고 있다. 규제 기관은 용기 성능, 데이터 무결성 및 품질을 지원하기 위해 배치된 시스템을 명시적으로 목표로 하고 있다. 모든 규제 및 지도 기구는 보다 신뢰할 수 있고 정확한 시험 방법을 지향하고 있다. 용기 폐쇄 무결성(CCI, container closure integrity) 시험은 규제 지침을 준수하는 방법으로만 보기 위한 것이 아니라, 컨테이너 품질을 검증함으로써 환자의 안전을 보장하는 것이 진정한 목적이다.

 

염료 침투 테스트(Dye(blue) ingress test)는 결코 사라지는 것이 아니다. 그 방법의 적용에는 장점과 단점이 있다. 그러나 모든 근거는 비경구에 대한 염료 침투(Dye(blue) ingress)를 계속 사용하는 것이 환자의 안전을 보장하는 데 역행한다는 것을 시사한다. 다른 결정론적 기술이 수행되지 않는 특정 상황에서 염료 침투의 사용은 정당화될 수 있다. 그러한 상황은 비경구 외 응용 프로그램에는 거의 존재하지 않을 수 있다. 새로운 누출 감지 기술은 실용성, 민감성 및 신뢰성 면에서 염료 침투 방법(Dye(blue) ingress test)을 능가한다.

 

대부분의 비경구의 경우, 확률론적 이전 버전에서 개선되는 다중 결정론적 용기 폐쇄 무결성 시험 방법(CCIT, container closure integrity test)이 있다. 새로운 기술은 주체가 아니며, 알려진 표준에 따라 보정할 수 있으며, 데이터를 자동으로 기록할 수 있는 기능을 제공하며, 최종 환자에게 중대한 위험을 초래하는 결함에 민감하다. 품질의 바로 그 기초에서, 전통적인 방법이 명백히 부족한 새로운 컨테이너 형식과 제품 클래스에 대해 용기 폐쇄 무결성(CCI, container closure integrity)을 보장하는 능력에 기초하여 새로운 방법들이 채택되고 있다.

 

용기 성능 및 무결성 테스트는 용기 프레젠테이션이 거의 없는 소분자 환경에서 더 간단했다. 제약 업계는 치료를 시장에 선보일 새로운 용기를 계속 개발하고 있다. CCI(container closure integrity)에 대한 염료 유입 테스트(Dye(blue) ingress test) 방법에 계속 의존하는 것은 선택이지만, 그 선택은 현재의 제품 및 배송 시스템과 조화를 이루어야 한다. 현재까지, 검토 연구의 압도적 다수는 염료 유입 방법(Dye(blue) ingress test)과는 거리가 멀다. 미래의 양질의 솔루션을 추구한다는 것은 결정론적 기술의 선택에 동일한 수준의 과학적 이해가 적용되어야 한다는 것을 의미한다. 제약 용기와 폐쇄 시스템이 기존의 CCI 테스트 방법을 능가하는 과제가 존재한다는 것은 분명하다. 환자 치료의 주요 목적에 부합하도록 업계와 함께 적응하고 발전 할 수 있는 현대적인 대안을 구현하는 것이 최적의 솔루션이다.