Cleaning Validation Q & A

2020년 9월, ECA의 Cleaning validation의 온라인 교육 과정에서 진행 된 Q & A 정리

강사: Robert Schwarz from the FH Campus in Vienna

 

질문: Annex 15의 표면 육안 검사 관련 - 운영자 자격 검증이 관련 SOP 교육으로 충분한가? 아니면 육안 검사 운영자의 실무에 대한 동등한 훈련 및 test가 수립되어야 하는가? (주기적 시력 검사 포함)?

답변: 이론적인 SOP 교육만으로는 충분하지 않다. 각 제품의 다른 농도로 스파이크 처리된 표면 샘플에 대한 실습이 수행되어야 한다. 이 작업은 시각적 청결을 감지할 수 있는 잔류물 수준을 입증하기 위해 데이터를 수집하여 수행해야 한다.

 

질문: 이송 배관 또는 기타 접근 불가능한 장비 및 부품에 대하여 Swab 방법이 필요한가? 이러한 부품은 육안으로 또는 Swab 방법을 통해 테스트할 수 없다. Rinsing 방법으로 가능한가?

답변: 이 것은 파이프 길이, 이송 조건, 표면적 비율과 같은 요인에 따라 결정되며, 이는 위험 평가를 통해서 결정되어야 한다. 유지보수의 일환으로 내시경 검사와 같은 추가 측정도 유용할 수 있으며, 잔류물의 용해도를 고려하여 최종 Rinsing 샘플링을 실시하면 충분할 수 있다.

 

질문: 기존의 시설에 신제품을 도입하고자 하며, 도입되는 신제품이 Worst case라고 판단하면 기존 장비에 대하여 Cleaning validation을 다시 검증해야 하는가?

답변: 재평가가 필요하며, 위험 평가를 통하여 범위를 정의할 필요가 있다.

 

질문: Rinsing, Plates, Swab 중 어떤 미생물학적 방법을 더 대표/완전하다고 생각하십니까?

답변: 내 경험에 따르면 Rinsing 및 plates 샘플링의 회수율은 종종 Swab 보다 높다. 일부 사람은 미생물 Swabbing을 "정성적" 샘플링이라고 부르기도 한다. 그리고 곡면 영역을 샘플링 하려면 Swab보다 유연한 Plates를 권장한다.

 

질문: SHT(Sterile Hold Time)가 마무리 된 후 샘플링을 실시하는 방법으로 CHT(Clean Hold Time) 및 SHT(Sterile Hold Time)를 하나의 validation으로 갈음 할 수 없는 이유는 무엇인가?

답변: 예, CHT에 대한 테스트는 멸균 전 Bioburden (rinsing, swabbing or contact plate sampling)에 대해 허용 한도 내의 결과를 같은 것으로 멸균 전에 먼저 수행된다. 이는 또한 멸균 (버퍼-> SAL 제외)을 통해 비활성화되는 최소 Bioburden이며 멸균 검증을 위한 기준이 된다.

SHT는 Cleaning validation과 관련이 없다. 이는 Sterilization validation, aseptic processing and aseptic process simulation (media fill)에 관련이 있다. 이에 대한 유효성은 샘플링을 통해 확인되거나 aseptic process simulation에서 깊은 위험 평가를 기반으로 다룰 수 있다.

SHT 후에 만 샘플링을 하는 경우 이전 멸균에 대한 Bioburden 데이터가 없으므로 CHT에 대한 데이터가 없는 것과 같다.

CHT를 생략 할 수 있는 유일한 시나리오는 cleaning process 직후 멸균이 자동으로 시작되는 CIP / SIP process이며, CHT가 없으므로 SHT 만 확인하면 된다. 그러나 적어도 청소 후 endotoxin에 대한 데이터가 필요하다.

 

질문: fabrics filters의 wire-mesh filters의 샘플링은 어떻게 해야 하나?

답변: 내 경험에 따르면 fabrics filters의 wire-mesh filters의 샘플링은 Rinsing 방법으로 가능 하다.

 

질문: 만약 Swab과 Rinsing 두 가지를 다 한다면, 먼저 무엇을 해야 할까?

답변: Swab 샘플링을 방해하지 않도록 해야 함으로 Swab 샘플링을 수행하기 전에 Rinsing을 수행하는 것이 좋다.

 

질문: 세제 잔류량 결정 - 최종 헹굼의 전도도 측정 방법이 세척 유효성 검사에 충분한가? 아니면 적어도 전도성의 결과를 검증하기 위해 Swap 및 TOC 분석을 통한 직접 샘플링이 추가되어야 하는가?

답변: 세척제의 구성이 단순 무기산이거나 염기 인 경우 최종 헹굼 샘플의 농도는 전도도 측정과 높은 상관 계수를 갖는다. 이것은 특히 Biologics 및 Biotech 제품에 NaOH가 자주 사용되는 이유 중 하나이다.

 

질문: 방법 검증 중 Swab 시험의 회수율에 대한 규제 요건은 무엇인가, 백분율 제한이 있는가?

답변: 화학적인 Swab 회수율에 관한 명시적인 규제 요건은 없다. 일반적인 관행은 PDA TR No. 29의 Section 6.5.2 "Swab / Wipe recovery"에 아래와 같이 기술되어 있다.

"허용되는 Swab의 recovery는 Swab을 하는 방법에 따라 다르다. 한계나 분석 결과를 수정하지 않고 샘플링 방법을 검증하기 위해 회수를 수행하는 경우 일반적으로 70% 이상의 회수율이 필요하다. 회수율은 잔류물 한도 또는 분석 결과를 수정하는데 사용되며 일반적으로 50% 이상의 회수가 필요하다. 측정 된 회수율이 100 %를 초과하는 결과를 처리하기 위해 회수율 상한을 설정해야 한다. 50% 미만은 일반적으로 그 비율이 적절한 이유에 대한 근거가 필요하다. “

 

질문: CHT를 초과 한 후 장비의 소독을 수행하는 것이 허용되는가? 아니면 전체 Cleaning process를 반복해야 하는가?

답변: 일반적으로 CHT는 소독과 관련이 없다. 또한 표면에 소독제 잔류 물을 남길 수 있는 잠재적 위험이 있는 제품 접촉 표면은 소독하지 않는 것이 좋다. 최종 헹굼만으로 충분하거나 전체 세척 과정을 반복해야 하는 경우 위험 기반 접근 방식으로 평가가 필요하다.

 

질문: PDE 값은 한 번 또는 두 번만 적용되는 제품(예: 백신)에 적용되는가?

답변: 예, HBEL (Health Based Exposure Limit 보건 기반 노출한계)에서 유래된 PDE 값 (Permitted Daily Exposure 일일 노출 허용량) 또한 적용 가능하며, 모든 완제 의약품에 대해 PDE 값 기준이 설정되어야 한다. 세척 공정에서 불활화가 나타난 경우에만 PDE가 필요 없는 위험 관리 전략을 개발할 수 있다.

“이러한 관점에서, 활성화된, 손상이 없는 제품에 대해 PDE 한계를 통한 HBEL 설정은 불필요할 수 있다.”

 

질문: 다수 swab 샘플 중 한 개에서만 기준일탈 (OOS)이 발생한 경우, 해당 값에서 이월 오염 (carry-over)값을 계산하여 MACO (최대 carryover 허용값)와 비교하는 것이 가능할까요? 결과적으로 일부 상대 (표면) 오염 값이 기준을 이탈하더라도 carryover 최종 절대값이 기준 이내라면 괜찮을까?

답변: 아니요, Swab 채취는 표면에 잔류물이 고르게 분포되어 있다는 가정하에 수행 할 수 있다. 또한 규제 당국은 일반적으로 평균값 계산을 수행할 경우 이를 중요하게 본다(compare microbiological environmental monitoring according Annex 1).

 

질문: 이론적 계산만으로 Pilot 연구를 수행하지 않고도 세척과 관련된 최악의 물질을 결정할 수 있는가?

답변: 나의 여러 연구 프로젝트에 대한 경험에 따르면, 물리 화학적 매개 변수 및 모델 예측과 같은 이론적 데이터만을 기반으로 하면 충분하지 않을 수 있으며, 이는 결과적으로 “시행 착오” (즉 이론적인 연구 이외에 밸리데이션을 수행해야 하는 시행착오)를 겪어야 했다.

개인적으로 참여했던 연구 프로젝트 경험에 기반해서 말씀 드리겠다. 이론적인 데이터, 물리 화학적 매개변수 및 모형 가설에만 기반하여 제품 및 자재 세척 능력을 예측하는 연구를 다수 진행했으나 이는 모두 불충분했으며, 결과적으로 세척 밸리데이션을 시행해야 하는 시행착오를 겪어야 했다.

 

질문: 내용고형제의 제조 - 공장에서 생산되는 모든 제품에 대해 PDE value을 구할 수 있음에도 불구하고 유럽규제당국에서는 10ppm 기준을 다시 도입할 필요가 있다고 여전히 주장하고 있다. 이 요구사항의 의도는 무엇인가?

답변: 정보만 들었을 때 유추 가능한 유일한 타당성은, 규제 당국은 기존 기준 (예: 10ppm)을, 특히 PDE 기준이 높은 경우에 교체하는 것에 대한 불만을 갖고 있는 것으로 보인다. 해당 내용은 Q&A 질문 6번 “공유” 시설에 대한 가이드라인에서 다룬 바 있습니다.

“기존 제품에 대해, 제조업자가 기존에 사용해왔던 세척 기준은 계속 유지되어야 하며, 경고수준으로 활용할 수 있다. 다만, 이 경우 세척 공정 역량을 고려했을 때 HBEL 기준 초과 방지가 충분히 보증되어야 한다. 제조시설에 최초 도입된 제품에 대한 세척 경고 수준 설정 시에도 동일한 절차로 진행되어야 한다."