Botulinum toxin의 개요.

내가 몸을 담고 있는 제약산업에서, 특히 생물학제제를 담당하고 있음에 따라 이에 대한 내용을 주로 담아 볼 예정이다.

 

생물학제제 중, botulinum toxin에 대해서 이야기 할 예정인데, botulinum toxin은 우리에게 주름개선에 사용되는 BOTOX란 이름으로 널리 알려져 있다. 그러나 BOTOX는 미국 Allergan社에서 botulinum toxin을 이용하여 이를 제품화 한 제품명이다.

18세기 유럽 전역에서 소시지 식중독이라고 불렸던 보툴리누스 식중독은 수 많은 사람들을 사망하게 하였다. 사실상 ‘botulus’라는 단어는 순대 또는 소시지라는 의미의 라틴어이다. 독일 의료행정가인 Justinus Kerner는 처음으로 정확하게 보툴리스 식중독을 기술하였을 뿐만 아니라 그 치료학적 사용가능성을 인지 했다.

1897년 병원체가 확인 되었고, 그로부터 얼마 지나지 않아 두 번째 botulinum toxin의 serotype이 발견 되었다. 1936년 botulinum toxin type E가 발견되었다. Botulinum toxin은 1973년 동물에서 처음 실험되었다. 인간에게는 1970년대 후반에 사시 치료로 처음 사용되었고 botulinum toxin은 궁극적으로 미국 FDA로부터 승인을 받았으며, 이후 다른 질환의 치료에 승인을 받아오고 있다.

 

Botulinum toxin은 그람양성 혐기성 세균인 Clostridium botulinum에 의해서 만들어지는 독소이다. 통상 botulism이라고 하는 보툴리누스 중독증의 임상증상은 오염된 음식의 섭취를 통해 발생할 수 있으며 영·유아 의 경우 위장관의 집락으로부터 또는 감염된 상처를 통해서도 발생할 수 있다. Botulinum toxin은 7개의 신경독소로 나누어지는데, 항원성이나 혈청학적으로는 차이가 있으나 구조적으로는 유사하다. 인간의 보툴리누스중독증은 주로 type A, B, E와 드물게 F에 의해 야기되며, type C와 D는 동물에게만 독성을 일으키는 것으로 알려져 있다. 다양한 botulinum toxin은 각각의 역가를 가지고 있으며 올바른 사용이 요구되고 투약 오류가 발생하지 않도록 주의를 기울여야 한다. 최근 FDA에 의해 확립된 약물 명칭 변경은 이들의 차이를 강조하였으며 약물 사용 오류를 예방하도록 하고 있다. (일반적으로 우리가 알고 있는 Botulinum toxin은 type A 이다.)

 

Botulinum toxin 분자는 150 kD에 해당하는 한 개의 chain으로 합성된 후 분해되어 disulfide 다리로 연결된 두 개의 chain 형태로 된다. 경쇄(50 kD, 1~448)는 N-terminal 말단에 위치하며 단백분해 활성을 가 지는 tetanus toxin (파상풍 독소)과 유사한 zinc endopeptidase로서 작용한다. 중쇄는 100 kD 정도로서 콜린신경 특이성을 부여하며 신경접합 전 수용체에 독소를 결합하게 한다. 또한 경쇄가 endosome 막을 가로질러 위치를 변경할 수 있도록 촉진한다.