주사제 용기 기밀성이 제품 품질에 미치는 영향 (Impact of Container Closure on Drug Safety)

Introduction

제약 제품 CCS(container closure systems)은 빛, 증발, 공기 노출, 수분 흡수 또는 미생물 오염과 같이 유효 기간 동안 제품 품질에 영향을 줄 수 있는 요소로부터 제품을 보호하도록 설계해야 한다.

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제약 제품 CCS(container closure systems)은 (1)함습, 분해 또는 침전으로 인한 역가의 손실을 초래할 수 있는 상호 작용이 없다는 점. (2) CCS의 재료는 투여 형태 및 투여 경로와 함께 사용하기에 안전하다는 점. 또한 (3)CCS에 성능 기능이 있는 경우, 조립 된 CCS가 올바르게 기능을 발휘하는지 확인해야 한다.

무균 제품의 경우 CCS 무결성이 실패하면 제품 오염 가능성이 존재함으로 환자의 안전에 치명적인 영향을 줄 수 있다. 이 글에서는 CCI (Container Closure Integrity)에 중점을 두고 무균 제품에 대한 FDA의 현재 기대치를 이야기 할 것이다.

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또한 부적절한 CCS 또는 제조 공정이 제품 안전에 미치는 영향을 설명하기 위한 사례 연구를 포함하고 CCIT (Container Closure Integrity Test) 방법으로 제품의 이상을 예방할 수 있는 방법에 대한 예를 제공 할 것이다. 또한 사례 연구와는 다르지만 근본 원인이 유사한 recall 제품의 예를 제공하려 한다.

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Regulatory Framework

의약품의 기밀의 관리는 미국 식품, 의약품 및 화장품 (FD & C, Food, Drug, and Cosmetic) 법에 규정 된 규정에 따라 규제되고 21 CFR 211 subpart E에 규정되어 있다. 즉, 의약품 기밀은 반응성이 없어야 한다. (확립 기준을 넘어 약물의 안전성, 안정성, 효과, 품질 또는 순도를 변경하기 위해 첨가제 또는 흡수성을 포함.) 또한 규정에 따르면 CCS(container closure systems)는 의약품의 품질 저하 또는 오염을 유발할 수 있는 보관 및 사용 시 예상되는 외부 요인에 대해 적절한 보호를 제공해야 한다.

 

FDA는 다른 규제 기관에 CCI(Container Closure Integrity)에 관련하여 FDA의 기대는 다른 규제기관과 다르다. 예를 들어 EMA (European Medicines Agency)는 Ampule과 같이 용기를 용융하여 기밀된 것에 대하여 100 % CCIT를 요구하지만 FDA는 CCI(Container Closure Integrity)의 유지를 보장하기 위해 제조 절차를 검증 할 것을 권고한다. 또한 FDA는 CCS(container closure systems)의 위반을 탐지하고 통계적으로 적절한 수의 샘플을 포함 할 수 있는 검증 된 방법으로 매년 무균시험 대신 CCIT(Container Closure Integrity Test)를 수행 할 것을 권장한다. 기밀의 미생물 무결성을 지원하는 문서에는 최대 노출, 방법의 민감도 및 제품의 유효 기한에 대한 CCI의 검증의 시뮬레이션도 포함되어야 한다.

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CCI(Container Closure Integrity)의 실패는 DP 무균 실패, 누출로 인한 제품 품질의 변화로 이어질 수 있으며 동결 건조 된 제품의 케이크 함습과 같은 제품의 물리 화학적 특성에 영향을 줄 수 있다.

 

기밀의 적합성은 제품 개발 과정에서 다루어야 하며 기밀 유지 유형에 적합한 강력한 CCIT(Container Closure Integrity Test) 방법을 포함해야 한다. 제품 유형에 따라 최대 허용 누출 크기가 결정되므로 방법 검출 한계 (LOD, limit of detection) 및 양성 대조군(Positive controls)은 제품별로 결정해야 한다. 무균 제품의 경우 양성 대조군(Positive controls)은 약 20μm인 미생물 유입 LOD에 가까워야 한다.

새로운 현재 기대에는 최악의 경우를 반영한 제조 공정, 포장 공정 및 pre- filled syringes의 이송(배송), 안정성 프로그램의 일환으로 검증된 방법을 사용한 CCI 확인 등이 포함된다.

 

다음은 CCI(Container Closure Integrity) 관련 FDA의 case studies 및 결론에 대하여 이야기 하겠다.