A2019년 PDA(Parenteral Drug Association)에서 주최하는 2019 PDA Korea conference가 PDA Aseptic Manufacturing of Biopharmaceuticals (바이오의약품의 무균제조) Annex1 - fill-finish operations, final product testing and more 를 주제로 송도에 위치한 쉐라톤 인천 호텔에서 개최되었다.
해당 컨퍼런스 중 5번째 Section이며, 요즘 새롭게 Issue가 되고 있는
“P2: Environment of Aseptic Manufacturing
에 대해서 이야기 해 보고자 한다.
이 세션에서는 적합한 무균의약품 제조에 적합한 환경을 유지하기 위해 위생과 소독은 중요한 부분이며, 아이솔레이터와 접근 제한 배리어 시스템(RABS)과 같은 무균공정 배리어 시스템이 표준이 되고 있다. 발표는 청정실과 아이솔레이터의 오염 관리, 교차오염, 세척 및 소독에 대해 다루었다.
해당 발표에서는 Bioburden control, cleaning and disinfection의 효과적인 전략이 필요 하다고 이야기 하였다.
또한, 미생물의 성장 억제 요소에 대하서 (1) pH가 높거나 낮은 상태 (2) UV light (3) Extreme temperatures (low and high temperature) (4) 살균제 (알코올 류) (5) 소독제 (페놀, 암모늄염 류) (6) 산화제 (과산화수소, 표백제)로 이야기 한다.
아래와 같이 미국 Environment Protection Agency (EPA)에서 미생물(포자)의 제거, 사멸 억제 역할에 따라 용어의 정의를 하였다.
Sanitizer : 살균제 (ex. 알코올)
화학 물질로 미생물의 수를 줄이는데 도움이 되나, 포자를 형성하는 미생물에 효과가 없음
미리 세척이 된 표면에 사용하는 것이 좋음
Examples: 70% Isopropyl alcohol (IPA), ethanol
Disinfection : 소독제 (ex. 페놀류)
화학 물질로 미생물의 수를 줄이는데 도움이 되나, 포자를 형성하는 미생물에 효과가 없음
일부 바이러스나 진균에 효과가 있을 수 있음 - 계면활성제 성분이 있는 경우 훌륭한 세척제가 될 수 있음(세척+소독 효과)
Examples: Phenols – LpH, Vesphene/ Quats – Vesta Syde
Sterilants : 아포박멸제 (ex. 과초산, 과산화수소)
강력한 산화제
포자형성 미생물을 박멸하는데 효과적임
사전 세척 후 사용
Example: SporKlenz
소독제에 대한 미생물의 저항성은 아래와 같이 이야기 할 수 있다.
또한 세척, 소독 빈도는 (1) 청정도의 분류 (2) 활동 수준 (3) 환경모니터링 결과 (4) 공정의 중요성 등을 감안하여 설정되어야 하며, 권고되는 세척 및 소독 빈도는 아래와 같다.
Disinfectants rotation의 경우 두 가지 소독제를 번갈아 사용하고, 아포박멸제를 정기적으로 사용해야 하거나 (단, 두 가지 소독제가 양립이 가능한지 보증 되어야 한다. (ex. 양이온성 소독제(암모늄 화합물)과 음이송성 소독제(페놀류)는 혼합하여 사용할 수 없다.)) 한 가지 소독제를 매일 사용하고, 아포박멸제를 정기적으로 사용할 수 있다.
최근 박테리아의 내성에 대한 논의가 학계에서 많이 이루어지고 있으며, 많은 사람들이 소독제의 순환 사용으로 박테리아의 내성 문제를 해결해야 한다고 한다. 그러나 화학적 소독제의 경우 높은 박테리아 제거능력을 가지고 있으며, Clean Room 내 박테리아의 수가 일반적으로 매우 낮기 때문에 내성 발현이 낮을 수 있다.
그럼에도 불구하고 박테리아가 지속적으로 사멸되지 않는 이유는 (1) 불 충분한 cleaning method (2) 소독제가 박테리아에 도달하지 못하는 경우 (3) 소독제의 잘못 된 사용으로 이야기 할 수 있다.
그리고, 항생제에 대한 미생물의 내성은 잘 알려져 있으나, 소독제에 대한 미생물의 내성은 찾아보기 어렵다.
마지막으로 소독제의 잔존물을 관리하기 위하여 Rinsing이 필요하며, 이는 외관, 기능적, 안전성, 표면균 배지에 묻어 미생물 생장을 억제 할 가능성에 대하여 고려 되어야 한다.
Rinsing은 매번 소독제 사용 시 마다 진행하지 않아도 되며, 보통 월 1회 주기적으로 실시하고 잔류물이 보일 경우 더 자주 실시 하면 된다. 그러나 무균 충전이 이루어지는 구역은 소족제 사용 후 매번 알코올 등으로 rinsing이 필요 하다.
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