CCIT (Container Closure Integrity Testing) 컨퍼런스 및 사례

2019년 PDA(Parenteral Drug Association)에서 주최하는 2019 PDA Korea conference가 PDA Aseptic Manufacturing of Biopharmaceuticals (바이오의약품의 무균제조) Annex1 - fill-finish operations, final product testing and more 를 주제로 송도에 위치한 쉐라톤 인천 호텔에서 개최되었다.

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해당 컨퍼런스 중 5번째 Section이며, 요즘 새롭게 Issue가 되고 있는

 

“P5: Pharmaceutical Product Quality Testing: Container Integrity”

 

에 대해서 이야기 해 보고자 한다.

 

 

이 세션에서는 액상제제와 동결건조품의 완전성 시험에 대한 기술이 발표 되었으며, 마지막으로 점성이 다른 제품의 시험에 도전하는 사례에 대한 발표가 있었다. Annex 1 초안은 용기의 완전성 시험을 강화할 것을 요구하고 있으며, 얼마나 강화해야 하는지가 질문이며, 이에 대해 논의가 되었다.

 

 

해당 컨퍼런스에서는 USP<1207>의 Main point에 대하여 아래와 같이 설명 하였다.

 

CCIT는 단지 무균성 위험이 아니라 제품 품질 위험(산소와 습도 노출, 진공도 소실)

CCI의 전략으로 제품 전반의 life cycle에서 CCIT 수행을 권고

확률론적 방법보다 확정론적 CCIT test를 선호

 

위에서 말하는 확률론적인 방법은 흔히 사용하는 Blue dye 또는 Microbial Ingress를 이야기 하며,확정론적 방법은 Headspace 또는 Vacuum decay 또는 HVLD(High Voltage Leak Detection)를 이야기 한다.

 

또한 EU GMP Annex1 Draft Revision Main Point에 대하여 아래와 같이 설명 하였다.

 

Glass or plastic ampoules의 경우 100% CCIT 수행 요구

이외의 용기들은 적절한 절차에 따라 CCI 확인(통계적으로 검증된 샘플링 필요)

육안확인만 진행하는 것은 타당한 CCIT 가 아님

적절한 고무전 높이는 CCI study를 통해 결정되어야 함

 

동결건조제품의 CCIT의 실패가 발생하는 주요 원인으로는 동결건조기 Shelf가 고무전을 타전하기위하여 하강할 후 Shelf가 상승할 때, 고무전이 Shelf에 부착되어 CCIT의 실패 위험이 가장 증가한다. 또한, 상기의 원인 이외에 아래와 같은 사항을 원인으로 지목 하였다.

 

고무전이 부적절한 위치에 자리 잡음

동결건조기 선반 바닥에 고무전이 붙음

동결건조기 챔버에서 제품이 나올 때, 고무전이 바이알에서 튀어 오름

이를 감지하기 위하여 앞서 이야기 한 바와 같이 확정론적인 CCIT가 규제기관의 신뢰도를 높일 수 있으며, 이는 (1) Vial headspace를 지나가는 Diode Laser 파장을 검출하여 CCI 확인 (2) Headspace에 있는 산소, 습도, 압력, CO2 농도를 확인 할 수 있음 (3) 다양한 용기 및 제품에 사용가능 (4) 비파괴시험으로 짧은 시간 내(5초) 측정 가능이 장점이다.

 

 

또한, 용기 Defect를 통해 가스가 침투하는 방식도 있으며, 이는 아래와 같이 구분된다.

 

Effusion: 용기 내부와 외부의 전체 기체 압력차에 의해 발생한 기체 흐름

Diffusion: 용기 내부와 외부의 특정 기체 부분 압력 차에 의해 발생한 기체 흐름

 

이미 선진 제약업체에서는 상기의 방법을 적절하게 제조공정에 적용하여 CCIT를 보증하고 있다.

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