표면 청정도 모니터링관련 벤치마킹

소개 (Introduction)

의약품과 접촉하는 표면의 접촉 수준에 따라 공정에 대한 위험 수준이 다르다. 표면 유형은 일반적으로 제품과 직접, 간접 및 비접촉 표면으로 분류된다. 표면 청정도 모니터링은 제품을 오염시킬 수 있는 잠재적 위험을 기반으로 설정되어야 한다. 따라서 모니터링을 위해 선택한 표면 유형은 과학적으로 정당화 되어야 하며, 타당성을 뒷받침하려면 의약품에 잠재적인 노출 되는 것을 분석하기 위해 표면을 관찰하는 것이 중요하다.

표면 유형의 정의는 제조업체마다 다를 수 있다. 따라서 이 글에서는 다음과 같이 설명 한다.

직접 접촉 표면: ​​제품과 직접 접촉 할 표면 (예: 장비, 소모품, 자재 등) 또는 최종 제품 구성에 들어갈 중간체 (예: 완충액 등).

간접 접촉 표면: ​​제품 접촉 표면과 직접 접촉하고 잔류 물을 다음 제품으로 옮길 수 있는 표면 (예: 핀셋, 덮게, 가위 등).

비 접촉 표면: ​​제품과 절대로 접촉하지 않는 표면 (예: 바닥, 천장, 장비 외부 등) 또는 간접적이거나 직접적인 제품 접촉 표면.

규제 지침은 직접 접촉 표면에 대한 세척 모니터링 요구 사항에 대해 포괄적이다. 비제품 접촉 표면의 경우, 규제 요건 및 지침은 일반적으로 청정실 환경의 오염을 방지하기 위해 조정된다. 그러나 간접 제품 접촉 표면의 경우 세척 유효성 검사 모니터링에 관한 요건이 잘 개발되지 않았다. 따라서, 본 글은 몇몇 유럽(바이오) 제약회사가 수행한 관행을 공유하는 것을 목표로 한다. 또한, 글의 목표는 간접 접촉 표면에 대해 설정해야 하는 모니터링 접근 방식을 명확히 하는 것이다. 마지막으로, 본 글은 공정 청소 검증 및 직간접 접촉 표면의 모니터링에만 초점을 맞추고 있다.

 

토론 (Discussion)

여러 유형의 제약업체에 대한 설문 조사가 수행되었다. 이 조사의 목적은 간접 접촉 표면을 모니터링하는 방법을 이해하는 것 이었다. 35개 유럽 제조업체는 설문 조사를 완료했으며, 57% 비멸균(예: 정제, 액체 및 복합 제품), 23% 무균(예: 바이오의약품, 액제), 11% 백신, 3% 의료 기기, 6% 병원(예: 초기 임상) 등의 순이었다. 이 설문조사는 정기적인 모니터링만을 논의했으며 최초 검증, 확인 또는 재평가 시 사용된 관리방법이 아니었다. 조사 결과에 따르면 제조자의 86%는 표면 유형에 따라 다른 모니터링 요구조건을 사용하는 반면, 14%는 직간접 제품 접촉 표면 모두에 동일한 청결 요구조건을 사용한다(그림 1).

그림 1: 제조업체의 86 %는 직접 및 간접 제품 접촉 표면에 대한 모니터링 요구 사항이 다르다.

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표면 유형은 제품의 오염 위험(예: 제품 잔류물 또는 비제품 잔류물)이 평가되는 위험 분석을 통해 결정되어야 한다. 위험 기반 평가는 표면 유형을 확인하기 위해 공정 흐름의 점검 및 시각화와 결합되어야 한다.

 

조사 결과는 37%의 제조업체만 표면 유형을 확인하기 위해 제조 공정 흐름의 점검 및 시각화와 함께 위험 기반 분석을 수행한 것으로 나타났다. 그러나 63%는 다양한 표면의 경험 및 시각화에 기초하여 표면 유형을 결정한 것으로 나타났다.

 

직간접 제품 접촉면에 대한 모니터링 요구사항이 서로 다른 것이 상식이다. 모니터링 수준은 제품을 변경하거나 궁극적으로 환자 안전에 영향을 미칠 위험에 기초하여 정의되어야 하며, 비제품 접촉면에 대한 육안 검사로도 충분하다. 단, 직접 접촉면에 대한 보다 엄격한 모니터링을 실시해야 한다. 마지막으로, 간접 접촉 표면의 경우, 모니터링 전략 접근방식은 산업계의 일반적인 관행인 제품 또는 직접 접촉 표면을 오염시킬 수 있는 잠재적 위험에 기초해야 한다. 단, 직간접 제품 접촉면에 대한 요구사항이 다른 30개 제조업체(그림 1) 중 50%는 간접 접촉 제품 표면의 중요도에 따라 모니터링 전략을 채택한다(그림 2).

 

 

그림 2: 그림 1에서 "아니오"라고 대답한 인터뷰 대상 제조업체의 50%는 중요도에 따라 간접 제품 접촉 표면의 모니터링을 조정하고 있다.

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간접 접촉 표면에 대한 모니터링 접근 방식은 표면 및 제품 또는 공정 흐름의 위치 및 중요도에 따라 다를 수 있다. 따라서 중요도에 따라 다양한 유형의 간접 접촉 표면을 정의할 수 있다. 조사 대상 제조업체의 54%만이 다양한 유형의 간접 접촉 표면을 정의하고 있다. (그림 3).

 

그림 3: 인터뷰 한 제조업체의 54 %가 다양한 유형의 간접 접촉 표면을 정의했다.

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간접 접촉 표면의 유형은 다음과 같이 정의할 수 있다:

고위험 간접 접촉 표면: 세척 및/또는 멸균된 직접 제품 접촉 표면과 접촉하는 표면. 간접 접촉 표면은 사용 중 제품 잔류물과 접촉할 수 있다. 예를 들어, Isolator 또는 RABS, Lyophilizer.

저위험 간접 접촉 표면: 세척 및/또는 멸균되지 않은 직접 제품 접촉 표면과 접촉하는 표면 간접 제품 접촉 표면이 제품 잔여물과 접촉하지 않는다. 예를 들어 호스를 절단하는 가위 같은 것들이다. 따라서 간접 제품 접촉 표면의 중요도 및 직접 제품 접촉 표면의 청결도 수준에 따라 의사결정 트리에서 제안한 것과 같이 다양한 모니터링 접근법이 정당화될 수 있다(그림 4).

그림 4: 간접 제품 접촉 표면 모니터링을 위한 의사결정 트리의 예.

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특별 조건 (Special conditions)

공정 흐름과 표면의 시각화만으로는 항상 충분하지는 않다. 따라서 장비 사용 및 세척 "라이프 사이클"을 분석하여 표면 유형과 모니터링 방법을 확인해야 한다. 예를 들어 이동식 용기의 외부 표면은 비접촉 제품 표면으로 간주될 수 있다. 단, 직간접 접촉면이 모두 세척되는 세척기에 투입하는 경우 직간접 접촉 표면의 오염(잉크, 라벨에 존재하는 접착제 등)이 없음을 확인하기 위해 특정 모니터링을 설정해야 한다.

 

사례 연구 (case study)

사례 연구 #1: 한 대형 멸균 제조업체에서 공정 완료 후 RABS를 소독한다. 소독 절차에서는 작업자에게 RABS 표면(간접 및 비직접 접촉 제품)을 소독하도록 요구한다. 작업자는 sporicidal agent가 함유된 물티슈를 사용하여 표면을 소독할 수 있다. 미국 FDA inspection 중, 규제 당국은 다음과 같은 관찰을 제기했습니다:

"다음 장비에 대해 세척 유효성 검사가 수행되지 않았다. 충전 라인 내의 고무전 용기에 대한 수동 세척의 유효성을 검사하지 못했다."

제조자는 육안 검사를 이용하여 고무전 용기의 수동 세척을 실시하여 관찰에 대응하였고, 유효성 검사 중 바이오버든과 엔도톡신 검사를 수행하였다(그림 4의 사례 4). 마지막으로 세척 후 sporicidal agent를 사용하여 소독을 진행 하였다.

 

사례연구 #2: 다품종 주사제 제조시설은 가위를 사용하여 용기의 이동을 위한 호스를 절단하고 있다. 깨끗한 호스는 프로세스 요구에 따라 정의된 길이로 절단된다. 그런 다음 사용하기 전에 호스가 멸균된다.

가위를 사용한 후에는 알코올만 사용하여 소독합니다. 소독 후, 그 물질은 환경으로부터 적절히 보호받지 못한 채 클린룸에 보관되었다. EMA (European Medicine Agency) inspection 과정에서 다음과 같은 관찰이 제기되었다. "가위 같은 작은 장비는 작은 장비를 사용하기 전에 세척을 하지 않고 알코올을 사용하여 소독만 한다."

제조업체는 가위의 수동 세척을 실시하여 관찰에 대응했다. 그 다음에는 재사용 전에 환경으로부터 보호하기 위해 가위를 포장하였다. (그림 4의 경우 3). 이 경우 세척 유효성검사 과정에서 미생물 오염 위험이 확인되지 않아 세척 후 미생물 모니터링을 실시하지 않았다.

 

결론 (Conclusion)

세척 과정 후 간접 접촉 표면의 모니터링 수준은 표면의 중요도에 따라 달라질 수 있다. 중요도는 제품 또는 직접 접촉 표면을 오염시킬 수 있는 잠재적 위험에 기초한다. 또한 간접 제품 접촉 표면이 제조 공정에서 어디에 위치하느냐에 따라 중요도가 달라질 수 있다. 따라서 간접 접촉 표면의 중요도는 배치 및 세척 전 표면의 육안 검사와 함께 과학적 정당성을 사용하여 결정해야 한다. 간접 접촉 표면에 대한 다양한 모니터링 및 제한 접근방식은 중요도에 따라 허용된다. 모니터링 빈도는 서로 다른 제조 현장에서 서로 다른 접근법이 사용되는 이유에 대한 통찰력을 제공하여 과학적으로 정당화되어야 한다.