PDA의 CPV(continued process verification)에서 AI의 역할 연구

의약품 제조와 관련된 복잡성은 관련된 물질과 상호 연결된 공정의 본질적인 변동성으로 인해 바이오 의약품에서 크게 증가한다. 이러한 다변량 작업의 제어는 여러 요인으로 복잡한 반응을 해석 할 수 있는 고급 통계로 관리해야 한다. 관리해야 할 다양한 정보와 바이오 시스템의 민감도를 이해해야 할 필요성은 이 분야의 제조가 인공 지능 (A.I., artificial intelligence)의 이점을 얻을 수 있음을 시사한다.

 

A.I.를 배우기 위해 PDA의 Process Validation Interest Group은 미래의 CPV(continued process verification)라는 실험 프로젝트에 착수했다. 이 프로젝트는 A.I.를 적용하여 발효 작업에서 CPV에 대한 표준 절차를 수립하는 것을 목표로 한다. 공정 제어를 위한 유효한 분석 방법으로. 이 계획은 Process Design, Continued Process Verification and Process Performance Qualification의 세 가지 단계를 탐색하도록 설계되었다. 첫 번째 단계인 Stage 1은 CPV에 중점을 둔다 (그림 1).

Stage 1에서는 개발 및 확장을 통해 얻은 지식을 기반으로 상업용 제조 프로세스가 정의된다. Stage 3에서는 현재 고려중인 요소와 프로세스 이해의 유효성을 보장하기 위해 Stage 1의 원칙에 따라 지속적인 평가가 필요하다.

 

PDA 계획은 혐기성 조건 하에서 Pichia pastoris microorganism의 발효에 의해 생성 된 재조합 단백질의 생산을 개선 시키는데 초점을 둔 일련의 실험 연구를 포함하며, 혐기성 설정에 특별한 주의를 기울일 것이다. 5L 부피의 bioreactor를 사용하여 자동 및 수동 작업을 통해 제어되는 배치를 생성하는 발효가 수행되어 다음 요소를 측정한다.

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- 공정 파라미터 (pH, 온도, 용존 이산화탄소, 용존 산소, 교반기 속도, 기류 속도, 기질 농도 및 에탄올 농도)

- KPI – 실험실에서 계산 (성장률, 성능 지수, 단백질 농도, 기질 소비, 산소 소비, 이산화탄소 생산, 호흡 지수 및 탄소 배출률)

- 원료

- 실내 및 대기 조건

- 수동 조작 (설정 및 샘플링 정보)

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이 연구의 첫 단계는 실험 계획 (DoE, design of experiments)에 의해 정의된 특정 규격을 가진 약 20 개의 배치로 구성된다. 이는 중요한 요소로 간주 될 수 있는 요소를 결정하기 위해 Raw data 세트와 계산된 변수를 제공한다. 분석 전략은 주요 구성 요소가 A.I.-supervised model을 공급하는 변수로 사용되는 PCA 모델을 기반으로 하며, 생물학적 및 분자 연구에서 알고리즘을 사용한 이전의 성공으로 인해 이 실험에 적용될 알고리즘은 Gradient-boosting regressor 및 random forest regressor 두 개의 AI이다. 두 알고리즘 모두 회귀에 대한 machine-learning techniques이며, 이 실험의 decision trees로 구성된 약한 예측 모델의 앙상블 형태로 예측 모델을 생성 할 것이다. 알려진 CQA (critical quality attribute) 값은 AI의 수용 여부를 결정한다. 검증 단계에서 모델들을 훈련시키는데 연속적인 프로세스 데이터와 환경 기록이 사용될 것이다. CPV 관점에서 A.I.의 예측 인자로 백분율이 80%보다 높은 주요 성분을 고려한다. 모델은 혁신적인 비전을 제공하는 실험의 일부분이다. 이 프로젝트에는 발효 과정을 특징짓는 데 중요하다고 간주되는 나머지 요소뿐만 아니라 실시간 예측값으로서의 주요 요소들도 포함된다. 따라서 주성분은 발효와 관련이 있는 것으로 확인된 나머지 공정 매개변수와 동일한 방식으로 실시간으로 계산된다.

 

위에서 설명한 지침에 따라 미래 프로젝트의 CPV는 세 가지 관심 분야를 다룰 것으로 예상 된다.

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Biotechnology:

발효는 Pichia pastoris microorganisms을 위해 대량의 biomass를 생산할 것 이다. 혐기성 조건에서 Pichia의 발효에 관련된 관련 요소에 대한 더 깊은 지식이 이 연구에서 예상된다. 또한 규모가 큰 bioreactors (75 liters to 250 liters) 의 스케일 업 및 기술 이전에 대한 후속 연구를 설계하기 위해 환경 변수와 분석에 수동 작업을 포함시키는 것이 고려 될 것 이다.

 

Technological areas:

본 연구의 결과로서, 생화학적 운영과 Industry 4.0이 채택한 기술을 통합하는 표준 절차가 확립될 것 이다. 서비스형 소프트웨어 아키텍처((Software-as-a-Service) architectures), 빅데이터 통합 운영 및 A.I.에 따라 설계된 산업용 IoT(Internet of Things), cloud 및 serverless infrastructures는 전자 정보를 소위 "스마트 팩토리"의 좋은 관행으로 이끌 것 이다. A.I. 알고리즘은 A.I.를 얻기 위해 생산된 배치에서 생성된 data set을 사용하여 적용된다. 제안된 A.I.의 결과 모델은 배치 fail에 대한 root cause analysis, 잘못된 배치의 조기 감지, 중요한 매개변수 식별, 패턴 인식 및 임계 변수 예측 등 다양한 목적에 초점을 맞출 것이다.

 

Quality control and good practices:

continuous process verification 개념과 A.I.를 적용하기 위한 새로운 표준의 제안을 바탕으로 연구의 마지막 단계를 품질관리에서 관리하게 된다. 발효 공정의 분석적 방법으로서 품질분석은 중요인자와 A.I.가 있는 DoE의 개발에 기초한다. 요소는 전략에서 고려된다. 그림 2는 제안된 schema를 보여준다.

A.I.에 의해 제시된 추정 이익을 넘어서 CPV 맥락에서의 애플리케이션, 전체 프레임워크를 구현하기 위해 기술된 요구사항은 발효 공정을 다원적 관점에서 이해할 수 있는 새로운 방법을 자랑한다. 이 프로젝트는 어떻게 A.I.를 결정하는 여정의 시작이다. 기법은 제조업자들이 제약 과정에 내재된 복잡성을 이해하는 데 도움이 될 것이다. 앞으로 PDA의 연구 결과가 적절히 공유 될 것으로 기대 한다.