[EU Annex 1] Lyophilization의 새로운 요구 사항

지난 2 월 20 일, 유럽위원회의 건강 및 식품 안전국(Directorate for Health and Food Safety of the European Commission)은 EU GMP 가이드의 Annex 1 개정을 위한 초안을 발표했다. 이 문서는 관련 기관과 이해 관계자가 3 개월간 의견을 제시 할 수 있다.

 

Production and Specific Technologies

8 장 " Production and specific technologies"에서는 제품, 장비 및 포장 구성 요소의 멸균 방법에 대해 설명한다. 또한 특정 요구 사항이 적용되는 lyophilization, Form-Fill-Seal 및 Single Use Systems (SUS)과 같은 다양한 기술에 대해서도 설명한다.

 

이번 글에서는 lyophilization 와 관련된 아래의 사항을 review 하도록 하겠다.

 

Lyophilizer 로딩을 위한 구역은 Grade A가 제안된다.

모든 관리 조치는 CCS (Contamination Control Strategy)에 의해 결정되어야 한다.

Validation: Lyophilizer 및 관련 장비의 멸균을 검증하고 무균 공정 밸리데이션 동안 적절한 SHT(Sterility holding time)를 확인하고 이를 유지 해야 한다. Lyophilizer는 시스템 설계에 따라 정기적으로 멸균해야 하며, 유지 보수 또는 청소 후에 재 살균을 수행해야 한다.

멸균 된 Lyophilizer 및 관련 장비는 멸균 후 오염되지 않도록 보호해야 한다.

수동 로딩 또는 언 로딩 된 Lyophilizer는 각각의 로딩 전에 멸균되어야 한다. 자동화 된 폐쇄 시스템에 의해 적재되거나 사람의 개입을 배제한 시스템 내에 위치한 Lyophilizer는 CCS(Contamination Control Strategy)의 일부로 멸균 빈도를 정당화하고 문서화해야 한다.

CCIT: 검증 된 방법을 사용하여 용융(Ampoules 등) 이외의 다른 방법 (Vials 등)을 이용한 Closer system은 샘플을 채취하여 CCI(container closure integrity)을 확인해야 한다. 테스트 빈도는 사용중인 용기 및 마개에 대한 지식과 경험을 바탕으로 해야 하며, 과학적으로 유효한 샘플링 계획을 사용해야 한다. 샘플 크기는 공급 업체 승인, 포장 구성 요소 사양 및 프로세스 지식과 같은 정보를 기반으로 해야 하며, 육안 검사만으로는 허용되는 integrity test method로 간주되지 않는다.

Media Fill

 

Lyophilized 제품의 공정 밸리데이션 절차는 아래와 같다.

 

최악의 경우 operating parameters를 나타내는 특정의 문서화되고 정당한 조건 하에서 filling, transport, loading, chamber dwell, unloading and sealing을 포함한 전체 무균 공정을 나타내어야 한다.

오염 물질의 생존 또는 회수에 영향을 줄 수 있는 것을 제외하고 공정의 모든 측면을 Simulation 해야 한다.

최악의 상황 (예: 바이알 적재)뿐만 아니라 정상적인 생산 과정에서 발생하는 다양한 무균 조작 및 개입을 고려해야 한다.

Lyophilized Product를 제조하는 기업의 경우 해당 사항을 잘 확인하여 추후 Inspection 시 지적 받는 사항이 없도록 점검 하기를 권고 한다.