공정밸리데이션 (PROCESS VALIDATION)
공정밸리데이션은 제품의 설계 및 제조 전반에 걸쳐 수집된 데이터의 분석을 의미하며, 이는 지속적이고 빈번한(연간) 검토를 의미 한다.
효과적인 공정밸리데이션을 수행하기 위해서는 공정밸리데이션 및 제품 검토를 수행하는 사람이 특히 공정 중 Bioburden 및 환경에 관련한 오염율에 대한 지식이 필요하다. 공정밸리데이션은 Aseptic process validation의 성능을 지원할 수 있다.
무균 공정에 대한 관리 (CONTROLS AROUND ASEPTIC PROCESSING)
무균의약품 제조시설의 경우 원자재 및 소모품을 이동하는 동안 Critical area 또는 Grade A를 유지하기 위한 추가적인 제어가 필요하며, 여기에는 RABS, Isolator 또는 기타 Barrier system과 같은 장비의 사용이 포함된다. 또한 모든 제품 및 소모품은 사용 전에 멸균을 해야 한다.
무균공정의 설계는 무균 조작이 최소화되도록 해야 한다. 생산 중에 발생할 수 있는 허용된 개입(intervention)의 승인된 목록이 있어야 하며 이러한 작업은 Aseptic process validation (Media fill test) 중에 검증 되어야 한다.
Media fill test의 목적은 제품의 미생물학적 오염으로 이어질 수 있는 Risk에 대해 공정의 처음부터 끝까지 평가하는 것이다. 이를 위해서는 미생물 오염 이벤트가 발생할 수 있는 'Worst case' 선정에 대한 평가가 필요하며 여기에는 바이알 크기, 바이알 neck 직경, 라인 가동 속도, 중단, intervention 및 횟수와 복잡성(시간 포함)이 포함된다. 따라서 Aseptic process validation은 "worst case" 조건에서 무균 공정에 대한 제어 수준을 평가하도록 설계되어야 하며, 이는 최소 6개월마다 각 충전 라인을 대상으로 수행되어야 한다.
Aseptic process validation (Media fill test)과 관련하여 수행해야 할 과제를 결정하고 공정의 시작 및 종료 시 교대 활동(이는 일상적인 활동과 다르며 잠재적으로 더 높은 위험이 있음)을 포함된 프로세스 설계를 통해 모든 활동과 개입이 포함되도록 하기 위해 최소 Batch size를 선정해야 한다.
추가 관리 수단으로서, 무균 공정 준비 및 진행의 각 기간은 정의되고 검증된 최대 시간으로 제한되어야 하며, 예를 들면 다음과 같다.
- 멸균 시간
- 제품의 여과 시간
- 충전 시간
- Critical area에서 제품이 노출되는 최대 시간
무균 제품의 밀봉 처리에 대한 관리도 있어야 한다. 여기에는 내부 환경 조건의 유지 및 Closure integrity validation을 포함한 밀봉 및 캡핑에 대한 요구 사항 개요가 포함된다. 캡핑 또는 용봉 공정 중 밀봉 무결성과 관련된 중요한 공정 매개변수를 철저히 이해하고 이에 대한 공정인자를 정기적으로 모니터링 해야 한다. 또한, 이에 대한 디자인은 운송 및 배송에 대한 조건을 고려해야 하며, 충전된 모든 용기는 외부 오염이나 기타 결함이 있는지 개별적으로 검사하는 것이 중요하다. (관련 조직은 알려진 모든 Defect와과 이에 대한 Trend 결과에 대한 라이브러리를 유지 관리해야 한다.)
CCIV(container closure integrity validation)은 제품의 무결성에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 운송 또는 선적 요구 사항을 고려해야 한다. CCIT(container closure integrity test)는 제품 유효 기간 동안 미생물, 가스 및 기타 물질을 포함한 잠재적인 오염 물질에 대한 무균성을 유지하기 위해 제품 마개 시스템의 적절성을 평가하는 테스트이다. CCI(container closure integrity)은 신제품 및 기존 제품에 대한 제품 유효 기간 동안 안정성 프로그램의 일부로 입증되어야 한다.
동결 건조가 필요한 경우 부분적으로 반타전된 용기가 이동되는 동안 Grade A 조건을 유지해야 한다. 동결 건조기는 사용 전 SIP가 되어야하며, 적재 패턴을 지정하고 문서화하는 것과 같이 Loading 및 Unloading에 적절한 설계 및 도입을 하는 것도 중요하며, 기류가 이송, Loading 및 Unloading에 의해 부정적인 영향을 받지 않아야 한다.
가능한 경우 제조 시스템은 수동 개입 횟수를 최소화하고 시스템이 무균 상태를 유지할 수 있도록 설계해야 한다. 무균 제품 제조업체는 무균을 강화하기 위해 일회용 시스템의 사용을 고려해야 하며, 사전 멸균된 일회용 설정 및 구성 요소에 대한 의존도가 높아짐에 따라 공급업체 관리가 더욱 강조될 것이다. 또한, 제 3자에 의해 멸균을 진행하는 경우 이에 대한 관리 및 검증이 제조업체의 자체 멸균 정책을 충족하는지 확인해야 한다.
장비 제어 (CONTROL OF EQUIPMENT)
장비를 올바르게 선택하고 운전하는 것이 중요하며 장비 평가는 Quality by Design 원칙을 따라야 하며, 검증 중 장비 설계에 대한 자세한 설명이 제공되어야 하며 P&ID 기록이 있어야 한다. 또한, 장비 성능 모니터링과 관련하여 URS 단계에서 방법을 정의해야 하며 작동 중에 경보 및 시스템 추세를 검토해야 한다.
장비 자격을 최신 상태로 유지하는 것도 중요하다. 이는 장비가 검증된 이후 변경이 시작하면 오염이 발생할 위험이 증가할 수 있음에 따라 'validation lifecycle' 접근 방식을 채택해야 한다.
장비 운전에 대한 세척 프로세스를 검증해야 하며 세척 검증 및 교차 오염에 대한 자세한 평가가 위험 평가 형식으로 존재해야 한다.
인원 통제 (CONTROL OF PERSINNEL)
사람은 의약품 제조의 주요 변수이다. 좋은 훈련과 교육 프로그램을 통해 이러한 변수를 최소화 할 수 있으며, 'Personnel qualification'에는 다음이 포함된다:
- 충분한 경험이 있고 무균의약품 제조 및 분석에 대한 자격을 갖춘 작업원은 GMP 준수를 보장하기 위해 필수적
- 자격을 부여 받지 못한 자는 작업장에 입실해서는 안 된다.
- 방문자가 있을경우 숙련된 작업자와 동행해야 한다.
- 갱의 절차 및 이에 대한 모니터링.
교육과 함께 무균 공정에 대한 지식은 제품 오염을 방지하는 데 필수적이다. 따라서 이것은 특히 클린룸에서 작업 및 샘플 채취를 수행해야 하는 직원을 위한 교육의 필수 부분이다. 작업원은 모든 제조 공정에서 주요 오염원임으로 작업원 교육은 효과적인 오염 제어 전략을 구현하는 데 핵심적인 역할을 한다. 클린룸에 접근하는 모든 작업원은 무균 제품의 올바른 제조와 관련된 분야에서 정기적인 교육, 갱의 자격 및 평가를 받아야 한다. 교육의 특정 요소에는 다음이 포함되는 것이 적절하다.
- 기초미생물학
- 위생
- 클린룸에서의 작업 방법
- 오염 관리 기술
- 무균 제품의 보호
직원 교육은 실용적이고 빈번하며 지속적이어야 하며 기본 미생물학, 개인 위생 및 무균 기술을 포함한 커리큘럼과 함께 이론, 실제 및 GMP 측면을 다루어야 한다. 교육은 클린룸에서의 작업원 이동 및 행동에서부터 완제품 품질에 대한 영향에 이르기까지 광범위한 영역을 다루어야 한다.
클린룸 복장 및 행동 측면에서 손목시계, 메이크업, 장신구, 휴대폰과 같은 기타 개인 물품 및 기타 물품은 클린 구역 내에서 허용되지 않도록 하는 것이 중요하다. 작업복과 그 품질이 작업 영역인 공정 환경에 적절한 것도 중요하다. 클린룸 입실 시 Grade B 및 C로 바로 연결되는 갱의실에 실외 의류(개인 속옷 제외)를 반입해서는 안 된다.
청정 지역에서 사용하는 작업복은 검증 된 프로세스를 사용하여 전용 세탁 시설에서 세탁되어야 한다.
멸균 방법의 관리 (CONTROL OF STERILIZATION METHODS)
멸균 공정은 정기적인 재적격성평가를 통해 적격성을 부여해야 한다. 모든 멸균 공정은 physical measurements을 사용하여 검증해야 하며 적절한 경우 biological indicators(BI)를 사용하여 검증해야 하고, depyrogenation를 목적으로 할 때는 endotoxin indicators를 사용해야 한다.
멸균기의 경우 모든 멸균 공정에 대해 검증된 로딩 패턴을 설정해야 하며 주기적으로 재검증해야 한다. 멸균된 품목을 멸균 후 즉시 사용하지 않는 경우 적절하게 밀봉된 포장을 사용하여 보관해야 하며, 밀봉 포장된 멸균 품목이 Grade A 구역으로 옮겨져야 하는 경우 검증된 방법을 사용하여 수행해야 한다.
멸균 방법에는 습열과 건열(depyrogenation)이 있으며, 멸균 공정의 검증은 Critical process parameter를 이해하는 것이 필요하다.
건열 멸균(또는 depyrogenation)은 뜨거운 공기를 사용하여 pyrogen 수준을 줄이는 것을 목표로 하는 과정이다. 제어 및/또는 기록에 사용되는 온도 프로브의 위치는 검증에 따라 결정되어야 하며 멸균 시간 측정이 시작되기 전에 설정된 온도에 도달하도록 충분한 시간을 허용하는 것이 중요하다. 또한 고온 단계 완료 후 냉각 중 멸균된 품목의 오염에 대한 예방 조치를 취해야 한다.
오토클레이브를 사용하여 수행되는 습열 멸균의 기본 원리는 각 품목을 지정된 시간 동안 필요한 온도와 압력에서 증기에 직접 노출시키는 것 이다. 습열 멸균에는 아래와 같이 4가지 매개변수가 있으며 각각을 제어해야 한다.
- 청정증기
- 압력
- 온도
- 시각
Pure steam generator는 생성된 증기의 품질이 정의된 화학물질 및 endotoxin 수준을 충족하도록 설계, 검증 및 작동하는 것이 중요하며, 정기적으로 청정증기의 샘플을 얻을 수 있도록 샘플링 일정을 마련해야 한다.
사용된 청정증기는 검증된 parameter에 대해 주기적으로 평가해야 하며, 이러한 매개변수에는 다음이 포함되어야 한다.
- non-condensable gases
- dryness value (dryness fraction)
- superheat
제균 여과가 필요한 경우 제균 등급 필터(0.22㎛ 이하)를 통해 제품을 통과시키는 것이 포함된다. 필터는 제균 여과액을 얻을 수 있도록 적절하게 검증되어야 하며, 무균 용기에 무균적으로 충전되어야 한다. 필터의 integrity test 측면에서 사용 전과 사용 후에 멸균된 필터 및 구성품의 검증을 수행하는 것이 중요하다. 유럽 내에서는 PUPSIT(pre-use, post-sterilization integrity testing)도 요구된다. 프로세스 제약으로 인해 필터의 integrity를 확인하기 위해 PUPSIT 이외의 방법에 대하여 타당성을 검증 후 적용 할 수 있다.
멸균의 일부를 위탁하는 경우 자체 멸균을 수행하는 것과 같은 관리 수준을 유지해야 한다. 일반적으로 무균복, 일회용 품목, 실험실 테스트 키트 등을 포함하여 많은 품목이 공급업체로부터 멸균된 상태로 구매된다. 이를 위한 주요 제어 조치는 품질협약 및 공급업체 감사를 통해 제어될 수 있으며, 공정이 올바르게 작동하는지 확인하기 위해 충분한 증거를 제공해야 하며, 이를 위해서는 멸균 공정에 대한 전문가의 검토가 필요할 수 있다.
