통제 조치의 세부 사항 (DETAIL OF THE CONTROL MEASURES)
건물의 관리 (control of Premises)
건물 관리의 중심에는 클린룸(또는 일부 유형의 비무균 제조를 위한 대체 제어 환경)이 있다. 클린룸은 ISO 14644의 요구사항을 충족하도록 설계되어야 합하며, Barrier 기술의 사용, 클린룸의 인동선 및 물동선, 청소 및 소독, 클린룸의 Classification 시 적절한 환경조건 유지 여부 입증 등 클린룸 설계 및 운영의 기술적 측면에 중점을 두어야 하며, 아래를 포함 할 수 있다.
시설설계(Facility Design)
Contamination control strategy(CCS)에 따라 검토해야 하는 설계 시설의 중요한 측면은 다음과 같다.
- Cleanroom design
- Cleanroom specification
- Contamination cascade
또한 이를 위해서는 다음이 요구된다.
- 클린룸으로의 공급되는 공기는 적절함이 입증되어야 하며, 제조에 필요한 환경 조건을 달성하기 위한 제어 조치와 연결되어야 한다.
- 여과되어 공급되는 공기, 서로 다른 Grade의 인접한 Room에 대한 차압 유지(최소 10파스칼), 클린룸/Isolator 간의 압력 차이에 이상이 있는 경우 효과적인 모니터링 및 경고 시스템.
- 기류 시각화를 통하여 클린룸 내의 기류가 입자의 침입을 방지하고 제품을 보호하도록 작동하는지 확인되어야 한다.
기류를 참조하여 환경 모니터링 프로그램 수립.
- 클린룸은 Filter integrity test, air flow visualization, 온도 및 습도 모니터링과 같은 물리적 매개변수 등 환경의 효과적인 제어가 Qualified 되어야 한다.
- 클린룸은 ISO14644에 따라 부유입자 모니터링 측정 기준으로 분류 된다.
- 평가는 At rest 및 In operation 모두에서 중요한 위치에 대해 수행된다.
- Re-qualification을 위한 최소 테스트 요구 사항이 충족되어야 하며, 풍량, 부유입자, 차압 및 Filter integrity test가 포함된다.
- Re-qualification을 위한 주기가 적절해야 한다.
Contamination control strategy(CCS)는 작업원이 가장 큰 오염원 임으로 RABS(Restricted Access Barrier Systems) 또는 Isolator 에서 작업원의 개입을 제어해야 할 필요성을 인식해야 한다.
프로세스 흐름(Process Flows)
Contamination control 조치는 생산 공정의 각 부분에 설계되어야 하며, 가능한 오염 위험을 줄이는 1차 포장 재료, 소모품 및 청소/소독, 오염 제거, 멸균 및 이송 방법과 같은 오염 관리 방법의 사용을 포함해야 한다. 틀림없이 Contamination control strategy(CCS)의 구현은 완제품에 대한 미생물학적, 미립자, 화학적 및 교차 제품 오염에 기여할 수 있는 시설 및 프로세스에 존재하는 모든 오염 위험을 식별하고 평가하기 위한 위험 평가에서 시작해야 한다. 또한 제품, 작업원, 원자재 및 프로세스 흐름을 이해하고 위험을 평가해야 하며, 그렇게 하려면 원자재 및 작업원의 동선을 통해 시설의 잠재적인 오염 경로를 이해하고 통제해야 한다.
세척 및 소독에 대한 통제 (CONTROL AROUND CLEANING AND DISINFECTION)
미생물 오염 통제를 유지하는데 있어 중요한 부분은 클린룸의 청소 및 소독이다. 청소는 소독이 필요한 표면의 오염을 제거하는 방법이며, 청소 후에는 소독이 이루어 진다. 여기에서 소독제는 표면, 벽 및 바닥이 청정실 표준을 충족하도록 하고 표면에 권장되는 미생물 수준 미만으로 관리하도록 사용된다. 소독은 일반적으로 작용 기전이 다른 두 가지의 순환을 통해 이루어진다. 모든 소독 과정은 소독제의 농도 및 접촉 시간을 포함하여 사용 방식에서 소독제의 유효성을 입증하는 연구를 통해 검증되어야 한다. 또한, 별도의 청소 관련 영역은 청소 프로세스가 오염을 효과적으로 제거할 수 있음을 보여주기 위해 설계되고 검증 되어야 한다. 이는 장비를 사용하여 제조되는 대표 품목에 적용되어야 하며, 연구를 통해 입증되어야 한다.
유틸리티의 제어 (CONTROL OF UTILITIES)
유틸리티는 건물과 동일한 표준으로 설계 및 제어되어야 하며, 중요 유틸리티에는 다음이 포함된다. :
제약 등급 용수 (Pharmaceutical Grade Water)
제조용수 제조 시스템 및 분배 시스템은 다음과 같은 위험을 최소화하도록 설계, 구축 및 유지되어야 한다.
- Particulates
- Microbial contamination/proliferation
- Biofilm formation within the system
- Pyrogens
제조용수는 계절적 변화를 고려하여 적절한 수준의 물리적, 화학적, 미생물적 통제를 유지할 수 있는지 검증되어야 하며, 설계 원칙은 다음과 같다.
- 배관의 난류로 남아 있는 Biofilm의 위험을 최소화.
- Validation을 통해 검증된 저장 및 분배 시스템.
- Water for injection(WFI) 저장 탱크에는 hydrophobic bacteria retentive vent filters가 장착되어 있어야 하며, 필터는 멸균되어야 하고, 설치 전과 사용 후 필터의 integrity를 테스트해야 한다.
- 시스템의 중단 또는 유지보수 후에 제조용수 시스템을 주기적으로 살균 또는 소독해야 한다.
- 제조용수의 화학적 및 미생물 모니터링은 프로그램(Bioburden, Endotoxin, Conductivity, TOC)에 따라 수행되어야 한다.
청정 증기 (Pure stem)
Pure steam(청정증기) Generator에 공급되는 용수를 적절하게 관리 하는 것이 중요하다. Pure steam generator는 생성된 증기의 품질이 정의된 화학 물질 및 endotoxin 수준을 만족하도록 설계 및 검증, 운전되어야 한다. 청정증기는 직접 살균제로 사용할 수 있으며 제품이나 장비를 오염시킬 수 있는 수준의 첨가제를 포함하지 않아야 한다.
공기조화시스템 (HVAC)
HVAC system은 일반적으로 AHU(Air handling unit)과 Duct 및 Filter로 나뉜다. 시스템은 ISO 14644에 따라 설계, 유지 관리 및 분류되어야 하며 HVAC 사양에 따라 작동해야 한다.
적절한 설계는 오염을 최소화하기 위한 설계와 함께 적절한 등급의 클린룸을 선택하는 것과 관련이 있다. 여기에는 적절한 건축 자재의 사용과 레이아웃의 적합성이 포함되며, 프로세스 및 원자재 흐름과 같은 요소를 다룬다. Good Design Control 프로세스에는 계획, 사양 및 요구 사항과 같은 정의, 제조 사양, Qualification, Validation, 설계 검토, 위험 분석 등과 같은 요소가 포함된다.
Contamination control strategy(CCS)은 미생물, endotoxin, 화학 물질, 미립자 및 교차 오염으로부터 제품을 보호하는 공정 설계 요소를 다루어야 한다.
압축 가스 (Compressed Gasses)
무균 공정에 사용되는 가스는 사용점에서 제균 필터로 여과해야 한다. 가스의 미생물 모니터링은 미립자 및 기타 오염 물질에 대한 테스트와 함께 무균 공정에 직접 사용되는 사용점에 대해 주기적으로 수행해야 하며, 설계 기준에서 진공 또는 압력 시스템이 정지 할 때, 역류를 방지하는 메커니즘이 포함되어 있어야 한다.
차압 (Pressure Differential)
긍정적인 실내 차압은 product contamination control를 보장하기 위해 필수적이다. 서로 다른 Grade의 인접한 room은 최소 10pa의 차압이 형성되어 있어야 한다. 차압에 대한 관리에는 다음이 포함된다.
- 클린룸 및/또는 아이솔레이터 사이에 차압을 확인 할 수 있는 계측기 설치.
- 차압을 정기적 모니터링 및 기록
배리어 시스템 (Barrier systems)
Barrier technology는 RABS 또는 Isolator를 이야기 한다. 이들은 특정 제품을 보호하기 위한 CCS의 핵심 부분을 형성하며, A grade 환경을 제공하는 unidirectional airflow 장치로 필수 요소는 다음과 같다.
- Grade A 환경을 유지하면서 원자재 및 소모품의 Critical area로 투입.
- 원자재 및 소모품 이동 절차에 대한 평가.
- 절차에 대한 오염여부 평가 (RABS와 작업자 모두에 대한 소독).
- Barrier system 주변(Back ground) 환경 평가.
- RABS 및 Isolator의 세척, 소독 방법 평가.
- 환경 모니터링과 함께 Isolator 또는 RABS의 주변 환경에 대한 위험 평가.
- Glove의 Integrity test 및 주기에 대한 평가. (Glove 교체 빈도 포함)
- 제품에 영향을 미치는 소독제에 대한 평가
