EU GMP Annex 1 Draft Review - (여과, Filtration)

2019년 PDA(Parenteral Drug Association)에서 주최하는 2019 PDA Korea conference가 PDA Aseptic Manufacturing of Biopharmaceuticals (바이오의약품의 무균제조) Annex1 - fill-finish operations, final product testing and more 를 주제로 송도에 위치한 쉐라톤 인천 호텔에서 개최되었다.

본 세미나에서 Eudralex(유럽연합위원회) – volume 4 – annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products)에 대한내용 중 '여과' 부분에 대하여 정리해 보고자 한다.

 

여과 (Filtration)

아래 모식도내에서 동그라미 표시된 필터가 일반적으로 가장 중요하다고 알려진 필터이다. (vent filter, sterile filter, aseptic filter, gassing filter)

 

주요필터에서 critical이라는 표현은 어떤 부분이든 멸균된 기체, 액체가 닿아야 하는 곳을 의미한다.

 

제균여과필터의 조건 – 멸균된 유출물을 생성하는 공정의 흐름에서 생균을 제거할 수 있도록 하는 제균여과필터를 일컬으며, 기공 크기가 0.22micron을 넘지 않아야 한다. (FDA, PICS PE-009 GMP Guide)

제균여과필터는 BR(C)T(Bacterial Retention(Challenge) testing)이라는 테스트를 통해 필터의 능력이 검증되었어야 하며, 이 테스트는 diminuta(사이즈 : 0.22㎛)라는 박테리아와 실제 사용 될 제품이나 대체할만한 유체를 통해 검증한다.

Gas 여과 조건 - 제품 / 1차용기 표면과 직접 접촉하는 압축 가스는 적절한 화학적, 입자 및 미생물학적 순도를 가져야 하며, 압축 가스는 사용 시점에서 sterilizing filter (공칭 기공 크기가 최대 0.22μm)를 통해 여과되어야 한다. 또한 무균 제조에 사용되는 경우 최종 제균여과 가스 필터의 무결성(integrity)을 확인하는 것은 batch release의 관점에서도 고려되어야 한다.

 

여과 시 사용되는 물품은 single use system(SUS)로 사용해야 한다.

 

멸균된 기체/액체 가 닿는 필터는 중요도가 높게 관리되어야 하며, 필요에 의해 생균수 테스트, 사전 FIT를 실시할 수 있다.

 

여과는 무균 필터링을 의미한다.

 

여과 밸리데이션: Bioburden test(바이오버든 테스트), 미생물의 종류에 따른 테스트(ex: BCT)로써 검증한다.

 

Redundant filtration (이중여과)는 EU GMP에서 일반적으로 권장되며 권장되는 사유는 다음과 같다.

EU GMP Annex1: 여과 방법의 잠재적인 추가 위험으로, 다른 멸균/제균 공정, 제균필터 추가 등을 통해 두 번째 여과 및 충전 직전에 필터링이 권장 될 수 있다.

FDA cGMP: 대부분의 경우에 중복 무균 필터링을 고려해야 한다.

Redundant filtration: 1차 제균필터의 무결성 오류를 감안하여 2차 제균필터를 백업으로 사용하는 일련의 직렬여과시스템. (Bioburden reduction -> Sterilizing filter -> Sterilizing filter)

 

Serial filtration: 앞선 단계와 동일사이즈의 pore(기공) 혹은 사이즈가 더 작은 기공의 필터를 2개 혹은 그 이상 나열하여 여과하는 시스템. (Bioburden reduction -> Sterilizing filter)

 

중복(redundant) 여과의 주요 포인트는 다음과 같다. 각 필터만으로 무균 여과 액을 생성 할 수 있으며, 필터 사이의 공간은 항상 무균 상태이며, 각각 개별적으로 integrity 테스트를 수행 할 수 있어야 하며, 공정 종료 시 최소한 하나 이상은 완전하여야 한다.

 

추가적으로, 최종 제균여과는 충전지점과 최대한 가까운 곳에서 이루어져야 한다.

 

 

 

Leachables(용해물, 침출물): 권장되는 사용조건 하에서 원자재 혹은 시스템 구성요소로부터 의약품으로 자연스럽게 우러난 유기 및 무기화학물질을 의미하며, 이러한 침출물은 최종의약품에서 발견될 수 있고, 원료의약품에 비하여 미량 수준이다.

 

Extractables(용출물): 유기용매, 물, buffer에 의해 가혹한 온도와 시간조건에서 완제품 또는 원자재, 화학첨가물로부터 용매로써 추출되는 물질을 의미하며, 이는 잠재적 침출 가능성을 식별하는데 도움이 된다.

 

E/L study: 침출물과 용출물에 대한 연구로써 용기, 필터 등으로부터 발생하는 물질을 도입하기 전에 검증하여 적절한 품질의 제조가 이루어질 수 있도록 한다. 이는 환자에게 줄 수 있는 영향을 최소화한다.

 

Annex 1 개정본에서의 권장사항: 다른 멸균 공정과 비교하여 제균 여과 공정의 잠재적인 추가 위험으로 인해, 충전 직전에 제균여과가 가능한 등급의 필터를 통한 2 차여과가 권장된다는 내용이 있다. – redundant의 필요성과 일맥상통

 

Annex 1 개정본에서의 기존과 주요 차이점: Bioburden시료는 첫번째 필터와 2번째 멸균 필터에 앞서 채취해야 하며, 시료 채취 시스템은 오염을 유발하지 않도록 설계해야 한다. 필요하다면 ’Bioburden reduction’, ’Post FIT’를 할 수 있다.

 

PDA에서는 멸균여과에 대해서 Technical report no. 26번(액체멸균여과)과 Technical report no. 40번(기체멸균여과)으로 technical report가 발행되었다.

 

이상으로 PDA(Parenteral Drug Association)에서 주최하는 2019 PDA Korea conference가 PDA Aseptic Manufacturing of Biopharmaceuticals (바이오의약품의 무균제조) Annex1 - fill-finish operations, final product testing and more 중 '여과'부분에 대하여 요약 정리를 해 보았다.

 

다음은 해당 내용 중 'PUPSIT', 'SUS(Single Use System)', 'Barrior', '1st container' 등에 대하여 요약 정리해 보도록 하겠다.

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