EU GMP Annex 1 Draft review (General)

2019년 PDA(Parenteral Drug Association)에서 주최하는 2019 PDA Korea conference가 PDA Aseptic Manufacturing of Biopharmaceuticals (바이오의약품의 무균제조) Annex1 - fill-finish operations, final product testing and more 를 주제로 송도에 위치한 쉐라톤 인천 호텔에서 개최되었다.

 

본 세미나에서 Eudralex(유럽연합위원회) – volume 4 – annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products)에 대한내용을 요약해 보고자 한다.

 

Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products)

기존 EU GMP Annex1의 118개 주제에서 2배이상 늘어난 주제로 개정을 진행 중에 있으며, QRM system을 본래 개정 전보다 중요하게 다루고 있다.

 

QRM은 annex1 전반에서 언급하고 있다

QRM이 대두되는 이유는 무균제조에서 가장 중요한 것은 모든 상황을 컨트롤할 수 있어야 하며, 이것은 우리가 의도한 바 그대로 생산하는 것이 얼마나 중요한지를 반증한다. 무균 및 멸균제제에서는 모든 상황을 관리하여야 한다.

제품이 오염될 수 있는 모든 측면에 대한 리스크 관리가 수반되어야 한다.

예를 들어 장비, 시설, 제조지원시스템, 세정, 소독, 용출, 침출, 교차오염, 용기안 잔여물질 등을 모두 관리할 수 있도록 절차 및 전략이 수립되어야 한다.

 

작업자 트레이닝 또한 강조되고 있다.

작업자는 트레이닝이 제일 중요하며, 이와 관련된 기록은 모두 문서화 되어야 한다. 무균 가우닝 훈련, 성공적인 무균 공정 시뮬레이션 (APS) 테스트, 중요한 간섭 완료 후 즉시 클린룸에서 나올 때마다 등급 A / B 영역의 인원에 대한 미생물 모니터링, 작업자를 위한 지속적인 연속모니터링 프로그램 (품질 부서의 감독하에 주기적 모니터링에 대한 고려사항도 포함), 세척과 소독활동에 대한 절차 등으로 하여금 명확히 트레이닝 되어야 한다.

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시설

배리어(Barrier) 기술이 중요한데, 만일, 배리어시스템(Barrier system)을 쓰지 않을 경우에는 그에 대한 타당성을 명확히 가지고 있어야 한다.

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VHP(Vaporized hydrogen peroxide) 멸균시스템 이슈

대상이 Isolator, RABS(Restricted-access barrier system), clean booth 이던 상관없이 VHP멸균은 중요하게 다뤄지며. FDA, MHRA, PDA에서는 표면멸균이라는 단어의 사용을 꺼리는데, 이는 VHP멸균이 소독을 한다는 개념이 강하여 멸균으로써의 의미보다 구체적으로 접근해야 함을 의미한다. 즉, Stopper와 같이 제품과 직접 접촉하는 자재가 들어있거나 투입되는 용기를 VHP멸균처리하는 것은 옳지 않다. (멸균보증이 어렵다.)

MHRA 및 FDA 블로그: ＂현재 우리의 입장은 VHP를 사용하여 중요 품목을 멸균 할 수 없다는 것이다 …] 우리는 직접접촉 부품 (직접 및 간접)이 현재 요구 사항을 충족하는 강력한 멸균 방법을 사용하여 멸균 될 것을 기대한다.”

물론, 증기과산화수소(VHP)와 같은 청정 지역의 훈증 또는 증기소독은 접근하기 어려운 곳의 미생물 오염을 줄이는데 유용할 수 있다.

WFI(Water for injection)는 증류수로 만들어지는 것으로 알려져 있지만 개정본에서는 증류수가 아닌 대안으로써 가능하다고 서술될 예정이다. (이러한 대안을 적용하기 위한 방법의 하나로, 대안이 되는 액체를 ‘여과’해서 WFI로써 사용하도록 절차화 해야 함.)

 

기존 Annex1 에서는 SUS(single use system)에 대한 언급이 없었으나, 개정본부터는 SUS에 대한 언급이 있을 예정이다.

 

개정본에서는 무균공정밸리데이션이 메디아필이 아닌 APS/APV라는 단어로써 언급될 예정이다.

 

PUPSIT은 현재도 활발한 논의가 이루어지고 있으며, “멸균 된 필터 장치의 무결성은 사용 전 테스트와 사용 후 즉시 온라인 테스트를 통해 확인해야 한다”

 

공정의 모든 방면에 대한 오염관리 전략이 매우 중요하며, 일탈의 내용을 명확하게 인지하기 위한 모니터링 전략이 필요하다.

 

품질관리 측면에서는 신속미생물분석법(Rapid microbial methods (RMMs))이 대두되고 있다.

 

무균테스트는 무균제조에 필요한 청정도 표준과 적어도 일치하는 조건에서 수행해야 한다.

 

무균테스트를 위한 샘플링은 배치 전체를 대표할 수 있어야 한다.

 

 

[Working group discussion]

기존버전에서는 용융된 용기의 경우에 100% CCI(Container Closure Integrity)가 보증되어야 한다고 서술되었으나, 개정본에서는 바이알 시린지, 카트리지 등의 CCI가 보증이 요구되는 것으로 서술된다.

특정 제품(특히, 동결건조제품)의 경우에는 CCI에 대한 밸리데이션이 완료되었더라도, 공정 중에 CCI가 100%보장될 수 있도록 시스템을 보완하여야 한다.

 

PUPSIT은 QRM(Quality Risk Management )방식으로써 접근하여야 한다.

 

바이오버든 샘플은 첫 번째 필터와 멸균 필터 전에 채취해야 하며, 샘플을 채취하는 시스템은 오염이 발생하지 않도록 설계해야 한다.

 

각각의 멸균된 Load는 다른 배치로 간주해야 하며, 별도의 멸균 테스트가 필요하다.

 

 

[No longer an issue]

A 및 B grade의 경우 재적격성평가를 위한 최대 시간 간격은 6 개월이며, C 및 D grade의 경우 재적격성평가를 위한 최대 시간 간격은 12 개월이다. (전반적인 환경에 대한 검증(적격성평가)을 의미함)

Water system의 멸균, 소독 또는 regeneration은 미리 정해진 일정에 따라 그리고 미생물 수가 조치 및 경보 한계를 초과 할 때 수행해야 한다

Liquid 멸균 필터는 단일 로트에 사용 후 폐기해야 한다. 동일한 필터는 어떠한 용도의 유효성이 확인되지 않는 한 1일 이상 사용해서는 안 된다

동결건조기는 매번 loading 전에 멸균해야 한다

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[Concerns under discussion at EMA GMDP Inspectors Working Group]

채택된 (신규)요구 사항 (예: PUPSIT)에 대해 최대 5 년 (또는 6?)년의 구현 기간을 주는 것.

Inspector의 inspection 시 이해와 일관성의 조화에 대한 우려가 있다. – 특히 위험기반 접근법

현재 Annex1은 14번째 개정이며, 페이지가 59페이지로 늘어났다.

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EU GMP Annex 1 Draft Review - (General)

​Should, must, may 의 해석에 대한 이슈: 아시아에서는 문제가 더 크다. 미국의 FDA에서 Should는 일반적으로 사전적에 나오는 의미로 사용되는데, 굳이 의무사항은 아닌 것으로 해석된다. 반면에 Annex1에서는 should의 의미(PICS에서의 의미)가 ‘이것이 적용될 것으로 기대한다’는 의미로써 ‘만일 이것을 하지 않는다면 이것과 같은 품질의 대안으로써 대체해야 한다’는 의미로 풀이된다.

Current Annex 1 has “should” (251 times), “must” (9 times) and “may” (27 times) -> Draft Annex 1 “should” (602), “must” (19) and “may (55)

 

이상으로 PDA(Parenteral Drug Association)에서 주최하는 2019 PDA Korea conference가 PDA Aseptic Manufacturing of Biopharmaceuticals (바이오의약품의 무균제조) Annex1 - fill-finish operations, final product testing and more에 대하여 간략하게 요약해 보았다.

 

다음은 해당 내용 중 '여과', 'PUPSIT', 'SUS(Single Use System)', 'Barrior', '1st container' 등에 대하여 요약 정리해 보도록 하겠다.