EU GMP Annex 1 Draft Review - (PUPSIT, Barrior, SUS, 1st container)

2019년 PDA(Parenteral Drug Association)에서 주최하는 2019 PDA Korea conference가 PDA Aseptic Manufacturing of Biopharmaceuticals (바이오의약품의 무균제조) Annex1 - fill-finish operations, final product testing and more 를 주제로 송도에 위치한 쉐라톤 인천 호텔에서 개최되었다.

 

 

본 세미나에서 Eudralex(유럽연합위원회) – volume 4 – annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products)에 대한내용 중 'PUPSIT', "SUS', Barrior', '1st cpntainer' 부분에 대하여 정리해 보고자 한다.

 

PUPSIT

​PUPSIT: Pre use post sterilization integrity test (사용 전 멸균 후 완전성 테스트)를 이야기 하며, 호주의 경우 PUPSIT을 모두 준수하고 있다.

 

PUPSIT이 필요한 이유

필터사용 시 검출이 어려운 아주 작은 결함은 업체의 필터테스트를 통과하였을 가능성이 있으며, 더불어 필터를 공급받은 회사자체 테스트를 통과했을 가능성이 있다.

필터를 증기나 고온의 스트레스를 줄 경우 필터가 수축 혹은 팽창 했을 수 있다.

운송 중 필터를 일반 제품과 동일하게 취급하여 운송함으로써 성능에 영향을 줬을 가능성이 있음.

PUPSIT으로 불량필터를 거를 수 없는 예시

필터에 발생한 불량(pin hole)을 미생물이 막아버림으로써, 불량이 있음에도 테스트결과가 적합일 가능성이 있으나, 매우 희박하여 거의 없는 가능성으로 본다.

재처리가 불가한 경우(주사제에 사용되는 시린지필터 등)는 더욱더 PUPSIT이 필요하다.

재가공: 부적합품을 정규공정이 아닌방법으로 다시처리하는 것.

재처리: 기준일탈한 제조공정 단계에 있는 반제품에 대하여 이미 설정된 생산공정의 일부 공정을 반복하는 행위를 말한다.

PUPSIT 실패 시 FMEA(Failure Mode and Effects Analysis)를 통하여 고려해야 할 사항을 사전에 검토한다.

 

PUPSIT 미적용 가능할 수 있는 경우

조제액과의 반응성이 확인되는 경우

조제양이 매우 적은경우(수율의 영향이 큰 경우)

 

PUPSIT 미적용 시 대안

현재의 완전성 test, 공정단계, 공정소요시간, 작업원이 누구인지, 공정이 이루어지는 장소 등을 점검하여 제균여과필터 이후에 어느 부분이 오염의 가능성이 높은지 파악하고 이에 대한 대체 절차를 적용한다.

PUPSIT이 공정에 어떻게 영향을 주는지 검토하여 이를 문서화한다.

필터 vendor의 철저한 관리가 필요하며, PUPSIT은 유럽에서 ‘should’이다.

 

SUS(single use system)

SUS 는 PDA Technical report no. 66번에 자세하게 기술되어있다.

SUS를 권장하는 사유는 제조에 사용하는 시스템이 제품과 접촉할 시에 제품을 표면에서 흡수하거나 표면으로부터 제품과 관련 없는 물질이 침출되어 영향을 줄 수 있기 때문이다. 즉, 제품과 장시간 해당 컴포넌트와 접촉하는 경우 용출물, 침출물로 인하여 제품품질에 영향을 줄 수 있는 위험성이 농후하여, 1회 사용으로 접촉시간을 단축시킴으로써, 이를 방지하기 위함이다.

SUS도입시, 작업자는 어떻게 무균지역에서 SUS을 행해야 하는 것인지 훈련되어야 한다.

 

Barrior

RABS / Isolator는 grade A를 최대한 보호할 수 있어야 한다.

 

RABS와 Isolator의 차이점은 아래와 같다.

- RABS는 주변환경이 Grade B를 유지하여야 한다.

- Isolator는 주변환경이 Grade D이상을 유지하여야 한다.

앞으로(2020년 이후부터)는 대부분의 무균작업을 사람이 아닌 자동화기기가 진행하도록 권장될 예정이다. (환경유지조건은 동일하다.)

 

RABS는 언제든 작업자가 문을 열고 중요구역에 접근할 수 있기 때문에 위험한 시스템으로 취급되기도 한다.

FDA에서는 작업자가 무균공정과 관련 없는 사유로 상당시간 RABS open했다는 것에 근거하여 warning letter를 발행하기도 하였다.

이에 따라 무균작업은 Isolator를 기반으로 수행하는 것이 선호된다.

Isolator는 특정상황의 경우 제품에 영향을 미치지 않는 범위로써 입증된 난류의 흐름이 정당화될 수 있다.

 

Grade A의 기류흐름은 0.45m/s±20%의 기류흐름이 권장된다.

 

Glove test에는 육안 테스트와 기계를 이용한 테스트가 있다.

물리적인 테스트는 디자인이 완벽해야 테스트 결과를 신뢰할 수 있으며, 모든 작업내용은 기록되어야 한다.

400㎛이하의 pin-hole은 위험성이 낮다는 결과가 PDA에 기재되어있다.

육안검사는 선호되지 않는다.

Pin hole이 발생하였을 시, 두 개의 장갑을 끼는 등의 행위가 대안이 될 수 있다.

Glove system의 중요성

정해진 구역과 작업에만 사용하여야 한다.

필요한 작업 이외 critical 작업 후 에는 integrity test가 필요하다.

 

무균환경 안에서는 어떤 것도 조작하지 않는 것이 중요하다.

위와 같은 맥락으로써 무균환경에서는 각종 컴포넌트를 조립하지 않고 조립된 상태, 즉 하나의 시스템으로 멸균하는 것이 중요하다.

동결건조제품에 대한 세척절차, 오염한도설정이 명확해야 한다.

동결건조기안에서는 제품과 직접접촉이 아닌 간접으로 접촉하는 부분이 존재하기 때문인데, 보통은 동결건조기 내에서 세척 및 오염한도를 설정하기 위해 용기사이즈 등이 고려된 간접/직접 접촉면적이 명확하게 정의되기 어려우므로 쉽지 않다.

Cleaning 절차에서 다수의 기업이 간과하는 사항

공정 중 및 보관 중에 표면에 스크래치가 발생한 상태에서 세척을 할 경우에 스크래치가 발생하지 않은 상태를 세척하는 것과는 다른 결과를 낳을 수 있다는 점을 간과한다.

1st container (vial)

동결건조물은 포깅(fogging)이 많이 발생한다.

포깅이 많아지면 혼탁한 부분이 벽쪽으로 많이 발생하여 육안검사가 힘들다.

해당 문제의 해결을 위해 기능성 코팅을 입혀야 한다.

코팅 처리를 하지 않을 경우에 protein(단백질)의 흡수 문제가 야기될 수 있는데, 친수성 코팅을 사용하면 단백질의 흡수를 막을 수 있다.

 

바이알 제작 시, 휘발성기체가 기화되면서 나트륨, 붕소 등의 물질이 바닥면부터 위로 2~3mm구간을 따라 형성되는데, 이 부분을 우리는 heel zone이라고 명명한다. (PDA에서는 wall near bottom area라고 표기하기도 한다.)

이것이 중요한 이유는 바이오의약품은 점차 고분자화 되어가기 때문에 1차용기에 대한 적합성 연구의 중요도가 높아지고 있다.

힐존 및 바이알내 전구역에서 leaching이 발생하지 않는 바이알을 사용해야 한다.

충전량이 적은 경우에 힐존에 약액이 보다더 많은 접촉이 이루어지기 때문에 침출물에 대한 영향성이 더 커진다. (때문에 제품 접촉에 따른 침출물 발생에 대한 관리가 체계적으로 이루어져야 한다.)

바이알에 대한 leaching study를 통해 제품과의 반응성이 충분히 검증되었다는 것을 입증해야 한다.

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이상으로 PDA(Parenteral Drug Association)에서 주최하는 2019 PDA Korea conference가 PDA Aseptic Manufacturing of Biopharmaceuticals (바이오의약품의 무균제조) Annex1 - fill-finish operations, final product testing and more 중 '여과'부분에 대하여 요약 정리를 해 보았다.