PUPSIT and the Annex 1 Revision

An Update on Scientific Efforts to Develop a Risk-Based Position

2017년 12월, PDA와 Biophorum운영 그룹은 바이오 의약품에 사용되는 필터의 멸균에 대하여 사전 및 멸균 후 무결성 테스트(더 일반적으로 "PUPSIT (Pre Use Post Sterilization Integrity Testing)"라고 함)와 관련된 산업 및 규제 문제를 해결하기 위한 공동 노력을 시작했다. Biophorum은 회원사와 업계의 참여를 유도하는 것과 함께 이 노력을 조율하기로 합의했다. PDA는 과학적 지침, 실험실 지원, 기술 전문가, 필터 제조업체 참여, 대중 커뮤니케이션 및 제조의 장소를 제공하기로 합의했다.

이 협업의 전체적인 목표는 산업계와 규제당국 모두에게 필터 Leak를 제어 및 예방하거나 leak 감지를 개선하는 방법에 대한 현명한 결정을 내리는 데 사용할 수 있는 정보를 제공하는 일련의 통합 및 상호 의존적인 작업 흐름을 수행하는 것이다.

이 글은 PDA와 BioPorum 공동작업의 추진에 관한 최신 정보를 제공한다. masking studies, 과거 데이터 mining, 필터 제조 및 사용 위험 평가, PUPSIT 위험 평가 및 모범 사례 가이드의 개발. 작업 흐름의 상호의존성 및 결과의 오역을 피하기 위해 협업 팀은 모든 작업 흐름의 출력을 동시에 발표하기로 결정했다. 그 팀은 또한 이러한 노력의 진행 상황과 상태에 대한 지속적인 업데이트를 각 회원들에게 제공하는 것이 중요하다고 생각했다.

Background

1998년 이후 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice: Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products) 에는 멸균 필터의 사용 전 및 사용 후 무결성을 검증하는 요건이 수록되어 있다. 이 요건은 2008년 개정과 2017년 개정 Annex 1에 남아 있었다. 미국 FDA의 요구사항은 아니지만, EMA와 PIC/S는 기업들이 이 절차를 채택할 것이라는 기대를 점점 더 많이 표명해 왔다.

 

What is PUPSIT?

이것은 필터 하우징, assembly 및 연결부를 포함한 멸균 필터와 완전성을 시험하는 것으로, 멸균한 후 제품을 여과하기 전에 실시한다. 무결성 시험은 일반적으로 bubble point, diffusive flow 또는 pressure hold test을 사용하여 수행된다.

 

Why Use PUPSIT?

필터는 여과 과정에서 미생물 오염이 통과할 수 있는 특정 결함을 발생시킬 수 있다는 우려가 제기됐다. 핵심은 여과 과정 중 오염물이나 구성품에 의해 Leak가 막힘에 따라 사용 후 Integrity Test 중 중 발견되지 않은 상태로 유지될 수 있다는 것이다. 이러한 현상을 " Filter flaw masking"이라고 부르기도 한다. 만약 이것이 일어난다면, 제품 품질에 대한 잠재적인 결과와 영향은 치명적일 수 있다. 따라서 위험을 면밀히 평가하고 다루어야 한다. PUPSIT은 필터를 사용하기 전에 이러한 결함을 감지하고 그러한 위험을 제거할 수 있을 것으로 예상된다.

 

Why Not Use PUPSIT?

문제는 PUPSIT 수행과 관련된 오염/제품 열화 위험이 masking 효과의 결과 제품 오염 위험을 크게 초과할 수 있다는 것이다. 현재 방법으로 멸균된 필터를 시험하기 위해서는 멸균된 필터의 멸균 여과물이 대기압 하에 있어야 하며, 습기를 제거하기 위한 경로가 필요하다. 멸균 제품 이동 라인의 다운스트림 부분이 노출되면 여과된 제품에 위험이 있다. 이는 무균 공간의 추가 개입, 여과 시스템의 복잡성 증가, 이 추가 시험의 실행, PUPSIT 조립 부품의 고장 및 시험을 수행하기 위한 멸균된 필터에 대한 스트레스와 같은 다른 위험과 함께 미생물 오염의 가능성보다 더 크다.

 

What is the Risk of Filter Flaw Masking?

Masking이 발생하려면 필터의 Leak는 초기 테스트 중에 발견되지 않을 정도로 작아야 하지만 멸균 후 미생물 오염을 통과할 수 있을 만큼 충분히 커져야 하며, 또 다시 막힘으로써 닫힐 수 있을 정도로 작아야 한다. 또한 필터링 되는 제품이 필터를 막을 수 있어야 한다.

 

PUPSIT를 사용하지 않는 주요 arguments:

필터의 위험은 일반적으로 필터 leak 및 고장 및 사전 멸균 시험의 사용을 방지하기 위한 필터 제조, 취급 및 사용 제어로 인한 것으로 간주된다. 이러한 것들은 사용자 현장에서 보편적으로 수행되지는 않지만, 항상 필터 제조업체 현장에서 수행되며 존재할 수 있는 결함을 발견할 수 있다.

PUPSIT를 적절하게 수행하는 것은 복잡한 과정이며, 멸균된 시스템의 추가 조작이 필요하며, 따라서 이후 감지하기 어려울 수 있는 일상적인 작업 중에 발생하는 오류의 위험이 높아진다.

PUPSIT 현상이 이를 해결하기 위해 고안되었다는 과학적 증거가 불충분하다. (물론 결함의 확인은 이루어진다.)

따라서 멸균 제품에 가해지는 오염 위험이 그 이득보다 크기 때문에 PUPSIT를 수행해서는 안 된다.

 

위의 입장에서 제시된 반론은 아래와 같다.

필터 제조, 운반 및 사용량 관리가 불충분하고, 필터 결함을 가릴 수 있는 위험이 있으므로 멸균 전 Integrity test는 이 위험을 통제하기에 충분히 보편적이지 않다.

PUPSIT의 성능은 복잡하거나 부담스러운 것으로 간주되어서는 안 되며, 시스템 오염의 위험을 증가시켜서는 안 된다. 지금까지 PUPSIT 위험을 식별하기 위한 평가는 미리 결정된 결과와 편견에 의해 방해되었다.

Blinding이 일어나지 않는다는 것을 보여주는 과학적 증거와 자료가 부족하다.

 

따라서 작은 오염 위험이라도 완화하기 위해 PUPSIT를 수행해야 한다.

PUPSIT 사용을 위한 위험/효과는 이 두 가지 위험의 비교에 달려 있다. 즉, masking 효과로 인한 제품의 보증 손실 또는 PUPSIT의 부정확한/최적 실행으로 인한 오염으로 인한 제품 보증 손실 위험.

 

어느 쪽이든 명확한 합의 없이 업계와 글로벌 규제당국 간의 의견과 입장은 다양하다는 점에 유의해야 한다. 그러나 양측이 공통적으로 갖고 있는 것 같은 한 가지는 객관적인 과학적 지식이 현재 충분히 확보되지 않고 있으며, 추가적인 과학적 지식과 자료가 매우 귀중할 것이라는 인식이다.

 

PDA/BioPhorum 협업 노력의 목적은 산업계와 규제당국이 PUPSIT와 같은 추가 제어 조치의 필요성과 사용에 대한 정보에 입각한 결정을 내리는 데 사용할 수 있는 객관적이고 편향되지 않은 과학적 데이터를 제공하는 것이다.

 

네 가지 중요한 패러다임이 협력 노력의 기초를 이룬다.

​이 노력은 토론의 양쪽에서 산업계와 규제 당국의 의견과 우려를 고려해야 한다.

편파적이지 않고 객관적이며, 위험에 근거한 과학적 자료와 증거가 필요하다. 이를 위해, 우리는 PDA/BioPhorum 협업이 현재 진행 중인 가장 포괄적인 과학적 노력이며, 무균 여과 masking의 위험 증거를 확립하기 위한 것이며, masking이 발생할 수 있는 조건과 그러한 위험과 조건을 완화하기 위한 최선의 접근법이라고 믿는다.

PUPSIT는 과정이나 목적이 아니다. 무균 처리와 관련된 위험을 줄이기 위한 시험이다. 이를 염두에 두고 협력 노력의 위임은 PUPSIT가 아닌 멸균 여과 품질 위험 관리(SFQRM)에 초점이 맞춰져 있다. PUPSIT에 중점을 두고 시작한 것이 이제는 여과에 대한 전체적인 end to end 제어 전략의 수립을 통해 품질 보증을 개선하기 위한 포괄적인 노력이 되었다. SFQRM 활동에는 여과 잠재 위험의 평가와 필터 Leak를 방지하기 위한 제어 전략의 개발, 그리고 해당되는 경우 PUPSIT를 포함하되 이에 국한되지 않는 감지 제어의 사용이 포함된다.

효과적이지 않은 위험을 줄이기 위한 노력은 보다 효과적이라고 여겨지는 노력으로부터 자원과 주의를 딴 데로 돌린다는 점에서 좋지 않을 수 있다. 따라서 상대적 위험과 관련 통제의 효과에 대한 완전한 이해가 필수적이다.

불량 검출을 개선하기 위한 작업보다 고장 예방에 대한 작업이 더 효과적이다.

Conclusion

앞에서 언급한 바와 같이, 결론을 도출하고 진술하기 전에 모든 워크스트림 활동이 완료되고, 결과가 분석되고, 검토되고, 다른 지원 워크스트림 결과와 분석과 비교될 때까지 기다리는 것이 중요하다. 그러나 다음은 어렵지 않다.

기업과 규제 당국은 무균 프로세스 Leak을 방지하기 위해 통제의 타당성과 유효성과 관련된 결정을 할 때 객관적 자료의 과학적 근거에 대한 편견 없는 위험 기반 접근법을 사용해야 한다. 그러한 노력은 프로세스, 제품 및 환자 위험에 비례해야 한다.

과학적 근거나 데이터가 거의 또는 전혀 없는 경우, 그것은 누락된 증거를 얻거나 개발하기 위한 것이어야 한다. 증거가 적용범위의 프로세스/제품에 대해 유익하거나 더 적합한 규정된 또는 대체 접근법을 지원하거나 촉진하는 경우, 그러한 접근법을 고려하고 채택해야 한다.

증거가 제시되고, 결과가 발표되고, 입장이 제시되는 경우, 업계 리더, 공급업체 및 규제 당국은 이러한 결과를 가장 잘 해석하고 전달하는 방법에 대한 논평과 논의를 환영해야 한다.