EMA's Revised GMP Annex 1 Addresses Common Global Challenges for Sterile Products

2022년 8월 말에 발표된 EMA Annex 1 "Manufacture of Sterile Medicinal Products"는 2023년 8월까지 manually loaded lyophilizers에 관련된 항목을 제외하고 준수해야 합니다. (manually loaded lyophilizers의 경우 2024년 08월 25일 까지) 이에 따라 EMA Annex 1을 적용하기 위한 준비에는 많은 시간이 남지 않았다.

 

이 Annex는 다양한 형태의 최종 멸균에 의해 제조된 무균 제품과 최종 멸균이 불가능한 무균 충전 제품에 적용된다. 또한, Annex 1에 포함된 원칙은 cell culture techniques, preparation of oral liquid products 등과 같이 contamination control가 중요한 영역에도 원칙이 적용되며 문서화되어야 하며, 기존의 process가 Annex 1의 원칙을 충족한다고 주장하는 경우 이를 증명하고 문서화할 수 있어야 한다.

 

이 중 좋은 소식은 Annex 1의 이전 2009 version에 있는 많은 모호한 부분이 이번 revised version에서 tkrwp되었다는 것이다. 새로운 Annex 1은 다른 EMA 규정 및 Annex, 기타 국제 규정(예: ICH 및 PIC/S)과 일치한다. 또한 새로운 기술을 최신 상태로 유지해야 할 필요성을 언급하지만 이에 대해서는 나중에 자세히 설명하고 있다.

 

제약산업에 근무하고 있는 많은 사람들은 여전히 무엇을 해야 할지 숙고하고 있으며 시스템을 평가하고 개선하는 데 도움이 되는 체크리스트를 원하고 있다. 새로운 Annex 1에 도움이 되는 많은 체크리스트가 있어 다행이지만, 나는 그런 체크리스트를 사용할 때 항상 주의하라고 조언을 한다. 그것들은 단순한 목록이 아니라 우리의 상태를 생각하게 만드는 도구로 보는 것이 적절하다. 이 글에서는 우리가 Annex 1을 구현하는 과정에서 실수하는 부분과 체크리스트를 찾을 수 있는 부분을 이야기 할 것이며, 새로운 것과 미래를 엿볼 수 있는 것에 초점을 맞출 것이다.

먼저 올바른 글로벌 마인드를 갖자(First, Let’s Get Into The Proper Global Mindset)

많은 사람들이 "우리는 미국시장에 판매하기 위해서 미국 FDA의 규정을 따르고 있는데, 왜 EMA Annex에 대해 걱정해야 하는가?”라고 생각한다. 우리는 모두 전 세계 시장을 위한 제품을 만들기 때문에 미국(및 기타 지역)에서 만든 많은 제품이 결국 EU에서 판매될 수 있다. 또한 EMA는 이 지침을 독단적으로 작성하지 않았으며, FDA, PIC/S, WHO 및 기타 국가 규제 기관이 작성 및 심의에 참여했다. 따라서 이 EMA Annex 1은 EMA뿐만 아니라 PIC/S에서도 승인될 것이며 FDA는 PIC/S의 회원임에 따라 FDA의 개입은 FDA 규정이 매우 모호하고 해석이 변경된다는 것을 알고 있지만 내용이 일반적인 용어로 FDA의 입장이 될 것이라는 분명한 표시라고 볼 수 있다. 따라서 세계적인 관점에서 생각하고 지역적인 관점에서 행동 할 필요가 있다. (think globally and act locally)

 

Annex 1의 또 다른 검토에서 지적한 바와 같이, ICH Q9(QRM) 및 Q10(New PQS)은 이 새로운 annex에 완벽하게녹아있다. 이들은 오염 관리 전략(CCS, contamination control strategy)뿐만 아니라 모든 곳에 통합된다. 효과적인 QRM을 구현하는 방법에 대해서는 다음 글에서 다뤄보도록 하겠다. CCS의 개념은 새로운 것이 아니지만 Annex 1의 새로운 접근 방식은 전체적인 방식으로 개발되어야 한다는 것이며, 그것은 단편적인 방식이 아니라 다양한 형태의 오염을 관리하기 위한 포괄적인 전략을 의미합니다. 즉, 미생물(bacteria, mold, virus, mycoplasma)오염, 미립자(glass, carbohydrate, resin, plastics), endotoxin/pyrogen/lipopolysaccharide를 함께 고려해야 하며, 잠재적인 원인의 모든 요소를 ​​조사해야 한다.

 

부록에서 가장 중요한 "체크리스트"와 논의는 무엇입니까? ( What Are The Most Important “Checklists” And Discussions In The Annex?)

오염 제어 전략(CCS, Contamination Control Strategy): Annex에 제시된 첫 번째 체크리스트 중 하나는 CCS에서 고려해야 할 요소를 설명하는 section 2.5에 있다.

• Design of both the plant and processes, including documentation
• Premises and equipment
• Personnel
• Utilities
• Raw material controls, including in-process controls
• Product containers and closures
• Vendor approval, such as key component suppliers and critical service providers
• Management of outsourced activities and availability/transfer of critical information
• Process risk management
• Process validation
• Validation of sterilization processes
• Preventive maintenance – maintaining equipment, utilities, and premises (planned and unplanned maintenance)
• Cleaning and disinfection
• Monitoring systems, including introduction of scientifically sound alternative methods
• Prevention mechanisms – trend analysis, detailed investigations and tools, root cause determination, corrective and preventive actions (CAPA)
• Continuous improvement based on information derived from the above

EMA는 CCS가 일회성 이벤트가 아니라 적절성을 보장하기 위해 상황이 변함에 따라 주기적으로 수정되어야 한다고 강조한다. PQS 시스템은 QRM의 사용을 최대한 활용하도록 개발되어야 하며, 이에 대한 체크리스트는 section 3.1에서 제공된다. section 4, 5 및 6은 시설, 유틸리티 및 장비의 요소를 설명하며, cleanroom and air qualification and requalification에 대한 4.25 및 4.32가 있습니다.

 

Using New Technologies: section 4에 있는 restricted access barrier systems(RABS) 및 isolators의 유용성에 대한 논의가 있다. 많은 시설에서 여전히 기존 방식을 사용하고 있기 때문에 오염관리를 위하여 해당 기술에 대한 사용이 권장되며 Robotics도 비슷한 일을 할 수 있다. Annex 1은 이러한 기술의 사용을 권장하지만 이러한 기술을 사용하지 않기로 선택한 경우 사용하지 않는 것에 대한 타당성을 문서화해야 한다. 즉, 우리의 행동을 정당화할 책임은 우리에게 있는 것이다. 보통 이러한 유형의 기술 개선을 구현하지 않는 것으로 생각할 수 있는 몇 가지 이유 중 하나는 비용이 증가하기 때문이다.

 

Personnel Requirements: section 7 및 10은 각각 operation 및 QC의 인력 요구 사항을 설명하며, 이 section에는 프로그램이 얼마나 잘 작동하는지 측정할 수 있는 몇 가지 흥미로운 체크리스트가 있다. 그들은 aseptic core에 대한 교육 및 관리프로그램이 중요하다고 강조한다. 결국 무균 시험이 실패 할 때, 견고한 aseptic core의 관리프로그램이 우리의 유일한 방어 수단이 될 수 있다.

 

Operations: Operation에 관한 section 8은 가장 많은 수의 체크리스트가 있는 곳이다.

• Section 8.18: Aseptic processes
• Section 8.67: Dry heat sterilizations
• Section 8.70: Dry Heat ovens
• Section 8.77: Ethylene oxide sterilization
• Section 8.82: Filtration systems           
• Section 8.85: Filtration validation parameters
• Section 8.100: Form fill seal
• Section 8.101: Equipment qualification critical control parameters
• Section 8.114: Blow fill seal (BFS) validation
• Section 8.115: BFS critical control factors
• Section 8.132: Single use systems risks

이는 든 경우에 적용되는 것은 아니지만 적용되는 항목을 포함하도록 평가를 조정할 수 있다.

 

Process And Environmental Monitoring: Process And Environmental Monitoring에 대한 section 9에서는 시스템 설정에 대한 기대치를 자세히 설명한다. 위험 기반 접근 방식을 사용하여 샘플링 사이트, 빈도 및 방법론을 선택해야 한다는 것은 상식이지만 너무 많은 사람이 이에 대한 타당성을 평가하지 않고 오래된 시설에서 오래된 샘플링 계획을 그대로 유지해서 새로운 시스템에 적용하고 있다. 진보적인 조직은 이에 대하여 처음부터 시작하여 이전 경험의 지식을 사용하고 Risk를 고려하여 진정한 위험 평가를 수행한다. Annex에서는 non-viable, surface viable, and the air viable data 및 기타 data를 단편적으로 취급하기보다는 전체적인 방식으로 모든 데이터를 검토해야 한다고 조언한다. 결국, 복잡한 범위의 데이터를 수집하여 "우리의 시설이 올바르게 통제되고 있는가?"라는 질문을 던져야 하며, "환경이 수용 가능한가?"에 대하여 체크리스트에 추가 할 필요가 있다.

 

Aseptic process simulations(APS) 또는 Media fills는 항상 Warning letter의 중요한 부분에 기술되며, 디자인 및 운영에 많은 문제가 있는 것으로 이해할 수 있으며, section 9는 이에 대하여 고려해야 할 몇 가지 좋은 체크리스트를 제공한다.

 

앞으로 나아가다. (Moving Forward)

그렇다면 우리는 2023년 8월까지 무엇을 해야 하는가? 명백하게, 고려되는 모든 새로운 정책 및 활동은 annex에 대한 모든 변경 사항을 통합해야 한다. 그리고 annex를 준수하지 않기로 선택한 경우 이에 대한 타당성을 제시해야 하지만 이는 위험할 수 있으며, 기존 시스템을 사용할 경우 이에 대하여 조사하고 GAP을 줄이기위한 활동 및 타당성을 부여하는 전략이 필요하다.

 

Annex는 포괄적이고 QRM 및 CCS를 사고 프로세스에 포함하며 제품을 오염시킬 수 있는 잠재력이 있는 프로세스의 디자인 및 운영에 대한 전체론적 접근 방식을 옹호한다. RABS, isolator 및 robots을 사용하여 이러한 문제를 해결하는 데 도움이 되는 현대적인 접근 방식을 분명히 지지한다. 그러나 기관이 요구하기보다 사용을 장려함으로써 우리가 가야 할 미래에 도달 할 수 있을지는 고민이 필요하며, 위에서 설명한 체크리스트를 통해 규정 준수 작업이 조금 수월하기를 바래 본다.