5대 핵심 이슈를 다루는 바이오 컨퍼런스 Part I

단세포 항체(Monoclonal antibodies), 백신(Vaccines), ATMP(Advanced therapy medicinal products), 이 모든 생물의약품의 제조는 공통된 과제에 직면해 있다.

 

이를 인정하여 PDA는 바이오의약품 생산의 과학기술에만 전념하는 새로운 회의를 시작했다. 제1차 바이오 제조 회의가 9월 3 ~ 4일 뮌헨에서 열렸으며, 이는 다양한 바이오의약품 클래스에 영향을 미치는 최신 동향과 새로운 접근법을 논의하기 위한 포럼을 만드는 것을 목적으로 한다. 단세포 항체(Monoclonal antibodies), 백신(Vaccines), ATMP(Advanced therapy medicinal products)등 치료용 단백질과 관련된 일반적인 GMP, 문제 및 과제가 있으므로, 총회의 광범위한 범위는 이러한 서로 다른 제품 플랫폼의 연결의 중요성을 강조하였고, 서로 다른 학문 전반에 걸친 공유 학습의 기회를 창출하였다.

 

주제로는 accelerated product development, raw material quality, facilities, upstream/downstream process development, quality-by-design, quality risk management), single-use systems, continuous manufacturing, modeling and simulation, automation, analytical testing, control strategy, microbiological/viral control, aseptic processing, drug product formulation and delivery, combination products, supply chain, knowledge and lifecycle management 등이 포함되었다.

 

논의의 여지가 많았지만, 특히 Figure. 1에 제시된 5개의 주제가 생물 생산의 미래를 이끄는 중요한 주제로 떠올랐다. 이 주제들은 아래에 더 자세히 설명되어 있다.

 

 

Theme 1: 신기술과 새로운 형태 (New Technologies and Novel Modalities)

 

업계와 규제 기관 모두 품질 저하 없이 의약품에 대한 접근을 가속화하기 위해 고급 CMC 솔루션을 사용하려고 한다. 개회 총회는 품질 지원에 관한 EMA/FDA 2018 워크숍에서 우선순위 의약품 및 획기적인 치료법에 이르기까지 우선순위 의약품(EU)과 획기적인 치료법(미국)에 대한 자격, 품질 도전 및 규제 측면을 다루었다.

 

이번 세션에서는 EMA의 Quality Specialist인 Dolores Hernan, PhD, EMA 및 Swedish Medical Products Agency의 Senior Expert인 Mats Welin가 적격성, 품질 도전, 규제 측면에 대해 논의하는 EU Priority Medicines (PRIME) 계획의 세부사항을 검토하고 사례연구를 통해 정보를 지원했다. PRIME 프로그램은 공공의 건강에 큰 관심을 가진 의약품을 개발하는 것을 지원하기 위한 것이다. 접수되는 신청은 극히 적고 2019년 7월 14일 현재 45건 중 11건만 허가되었다. Dolores Hernan, PhD은 1) 타임라인, 2) 혁신과 복잡성, 3) 글로벌 개발의 세 가지 범주로 과제를 분류하고 모듈 3의 내용은 EU 법률에서 정의한 과학적 지침과 기술 요건에 부합해야 한다고 지적했다. Mats Welin은 EMA/FDA 공동 워크숍 개요에서 규제 당국이 이러한 과제를 관리하는 후원자를 지원하기 위해 협력하는 방법을 강조했다. 공동 워크숍의 토론 주제로는 기존 지침 내에서 과학적 요소/도구 식별, 현재 지침의 차이 식별, 공통 합의 영역 탐색, EMA와 FDA 간의 추가적인 조화 등이 포함되었다.

 

업계의 추가 고려사항은 " Accelerated Access"에 대한 전용 브레이크아웃 세션에서 논의되었다. MSD의 Global CMC Policy의 Associate Director인 Mic McGoldrick은 "신흥국 등록에 대한 도전과 요건의 정렬을 높이는 기회"라는 발표에서 등록 조화가 백신 가용성을 촉진하는 핵심이며 궁극적으로 라이프사이클 관리에 도움이 된다고 강조했다. 그는 조화가 가능해 보이는 몇 가지 영역(예: 공통 적용 양식, PIC/S를 통한 검사에 대한 의존성, 시험의 중복성, 지역/지역 임상 시험에 대한 합리적 요구사항)을 지적했다.

 

GSK Vaccines의 R&D Acceleration Team의 Vice President and Head인 Amin Khan의 프레젠테이션에서는 QbD 중심의 위험 기반 접근방식의 관련성에 초점을 맞춘 "백신 접근 가속화를 위한 CMC 기준"이라는 강연에서 몇 가지 생각을 제시했다. 그는 도발적으로 " moving away from ‘process-is-product’ (of new vaccine development)"고 말했다. Amin Khan은 초기 제품 이해와 백신 분야의 맞춤형 분석 및 비교가능성 전략의 가능성을 강조하여 제품의 품질과 궁극적으로는 안전성과 유효성을 훼손하지 않고 선택된 CMC 활동을 연기할 수 있도록 했다.

 

" New Modalities and Novel Vaccines"을 주제로 한 세션은 산업 경험이 제한적인 새로운 제품 유형에 대한 제조 과제에 초점을 맞추었다. ATMP(advanced therapy medicinal products)이나 새로운 백신과 같은 신제품은 더 복잡한 전략뿐만 아니라 제조에 대한 유연한 개념을 필요로 할 것이다. 따라서 특히 이러한 제품에는 가속 승인 경로가 수반되기 때문에 프로세스 설계 및 제어 전략에 대한 위험 기반 접근법이 필수적이다. 백신과 치료용 단백질 제품 사이의 시너지를 사용하면 개발 및 제조는 새로운 파괴적 기술을 위한 더 빠른 해결책을 촉발할 수 있다.

 

Austrian Agency for Health and Food Safety의 Manage인 Wilhelm Herk은 개회 본회의를 토대로 가속화된 시간 내에 ATMP를 개발하는 문제에 대한 규제적 관점을 제공했다. Wilhelm Herk는 ATMP에 대한 압축된 CMC 타임라인으로 제조 경험, 제품 특성화 및 안정성 데이터, 분석 개발 등에 한계가 있을 가능성이 높다고 강조했다. 이러한 과제를 극복하기 위한 그의 조언에는 제품 라이프사이클 초기에 광범위한 검사 개발 구현, 분석 및 프로세스 개발 조정, 분석 방법의 주요 변경 방지, 초기 제품 특성화, 가능한 한 많은 지원 안정성 데이터 수집, 개발 초기 변경 구현 등이 포함되었다. 중추적인 임상 시험 중 주요 변경사항을 준수하고, 비교 가능성 연구를 위한 충분한 샘플을 보유하며, 전략을 정당화하기 위해 위험 평가를 효과적으로 사용한다.

 

Lonza의 Manager인 Uwe Gottschalk가 새로운 양식의 제조에 대한 업계의 반성을 공유했다. Uwe Gottschalk는 바이러스와 같은 바이러스 벡터 기술과 관련된 제조 과제를 해결하기 위해 무엇을 할 수 있는지에 대한 질문에 답하면서, 다른 분야에서 일하는 개인들 사이에 더 많은 대화가 필요하다고 강조했다. 그는 바이러스 벡터 분야가 백신 생산에 대해 수년간 축적된 지식으로 큰 혜택을 볼 수 있다고 믿지만, 이 학습을 수확하기 위해서는 단순히 사람들이 서로 대화하기만 하면 된다고 지적했다. Technical University Braunschweig의 Group leader인 Michael Hust, PhD는 "인간과 인간 같은 재조합 항체를 가진 병원균과 독소 퇴치"라는 사례 연구를 보여주었다. 이 사례 연구는 한 학술 연구소가 현재 충족되지 않은 의료 요구를 해결하기 위해 새로운 제품을 식별하고 환자에 대한 접근을 가능하게 하기 위한 파트너십을 모색하는 방법을 강조하였다.

 

이어서 McKinsey & Company의 파트너 Alvaro Carpintero은 의료 시장에서 앞서기 위해 생물 생산자들이 수용해야 하는 기회에 대한 McKinsey의 폭넓은 경험을 활용하여 현재의 생물학적 경향에 대한 기조 발표를 했다. Alvaro Carpintero는 가속화와 신뢰할 수 있는 제어 전략을 가능하게 하는 주제의 관련성을 고려하여 디지털화와 분석에 초점을 맞췄다. 이 주제는 자동화 및 디지털화에 대한 전용 세션에서 추가적으로 논의되었다. GSK vaccines의 Senior Manager인 Sandrine Dessoy는 백신 생산을 위한 최초의 디지털에 대한 프레젠테이션을 선보였다. 이 " real-time digital replica of a physical device"은 인공지능, 컴퓨터 유체 역학 및 공정 분석 기술(PAT, process analytics technology)을 통합하여 제어 전략을 정의하는 방식을 혁신적으로 바꿀 수 있으며, 인공지능 (AI, artificial intelligence)을 통합하여 의약품에 대한 제어 전략이 정의되는 방식을 혁신할 수 있다고 했다. Bigfinite의 Chief Scientific Officer and Cofounder인 Toni Manzano는 인공지능 (AI, artificial intelligence)이 AI의 규제 수용과 관련한 일부 업데이트를 포함해 어떻게 생화학 공정의 증강통제의 토대를 나타내는지 보여줬다. 마지막으로, NNE의 Managing Partner인 Per Baskes는 바이오 제조 공간, 프로세스 제어, 실시간 릴리스 및 예측 유지 관리에 초점을 맞추어 빅데이터에 대한 매우 흥미로운 프레젠테이션을 공유했다.

 

지속적인 공정 제어가 선행돼야 하는데, 이는 설치 공간이 작고 처리 시간이 짧아지고 유연성이 높아지면서 인기를 끌고 있다. 이러한 이유로, 컨퍼런스는 지속적인 가공과 새로운 ICH Q13: Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products guideline을 위한 세션을 개최하였다. ICH Q13의 배후에 있는 ICH Expert Working Group의 멤버인 MSD의 Executive Director인 Ganapathy Mohan가 가이드라인의 진행 상황에 대한 최신 정보를 제공했다. Ganapathy Mohan은 제도 프로세스가 시작될 수 있도록 몇 가지 주요 주제에 대한 정렬에 도달했음을 표시했다. Downstream, Bayer의 Head인 Klaus Kaiser, PhD는 Continuous Downstream Processing: 비교 가능성과 규제 위험의 예를 공유했다. 그는 시간의 경과에 따른 제품의 일관성을 입증하는 데 주된 과제가 존재하기 때문에 공정에 대한 명확한 이해가 필요하다고 강조했다. 배치에서 연속적인 제조 공정으로 전환할 때 브리징 전략은 글로벌 규제 기관과 사전에 충분히 논의되어야 한다. ICH Q13은 아직 매우 초기 단계지만, 예를 들어 배치 크기 정의를 중심으로 많은 논의가 있었다. 이미 분명한 것은, 배치 크기는 물론 배치 시작 전에 정의되어야 하며 배치 크기는 실행 시간 또는 재료 수량(입력 또는 출력)에 의해 정의될 수 있다는 것이다.

 

이어, Asahi Kasei의 Product Manager and Scientific Coordinator인 Sebastian Teitz가 지속적인 처리 체계에서 바이러스 필터의 구현에 대해 상세히 설명했다. 그는 바이러스 여과가 이미 흐름을 통과하는 과정이기 때문에 지속적인 처리에 매우 적합해 보인다고 설명했다. 또한 사실, 바이러스 필터는 광범위한 공정 조건 하에서 좋은 성능을 발휘할 수 있다. 그러나, 고동력 상황, 즉, 공급스트림이 전도도, 단백질 농도 등에서 변동하는 경우에서 그 함의는 이제 겨우 이해하기 시작하고 있다. 프레젠테이션은 FDA와의 협업 프로젝트에서 얻은 결과와 이를 해결한 검증 과제 및 가능한 해결책에 초점을 맞췄다.

 

Theme 2: 제조 과학의 발전과 미래 기회 (Advancement in Manufacturing Science and Future Opportunities)

 

Single-use systems은 다회용 장비의 청소가 일반적으로 요구되는 많은 단위 작업을 합리화함으로써 바이오의약품 제조 작업의 효율성을 높였다. 그러나 Single-use systems은 미립자 물질 제어 및 검증과 관련된 문제를 야기한다. Sartorius Stedim의 Lead Scientist Particles인 Klaus Wormuth, PhD의 발표에서 "Single-use systems에서 입자 물질에 의한 위험 감소"는 입자 물질 모니터링과 지속적인 개선을 위한 전체적인 접근과 검증된 방법론을 제공했다. 업계가 Single-use systems에 대한 경험을 쌓으면서, 이 기술은 다양한 종류의 바이오의약품 제품의 제조 공정에 통합되어 가시 입자 물질 존재에 대한 제어 전략이 가능하게 되고 있다. Merck KGaA의 Biomanufacturing Engineering인 Josselyn Hahas는 후속 발표인 "Single-use Technologies을 기반으로 한 확장 가능한 Adenovirus-Based Rabies Vaccine 개발"에서 1회용 시스템의 채택이 증가한 좋은 예를 제시했다.

 

'Approaches to Microbial Control and Sterilization Methods'과 ' Practical Approaches to Contamination Control'을 주제로 한 브레이크아웃 세션은 미생물학의 현대화에 초점을 맞췄다. 미생물 오염 관리 프로그램에 대한 새로운 기술, 더 빠른 결과, 덜 인간적인 개입을 가져오기 위해 혁신적인 공급 업체들과 전략적 제휴를 맺는 것은 미생물 현대화 산업간 컨소시엄에 의해 입증된 현실이다. 이러한 세션의 규제기관들은 제조 기술혁신이 채택되기를 간절히 바라고 있다고 표현하지만, 보다 빠른 수용 역시 처음부터 규제 개입을 필요로 한다. 그런 반성이 몇 차례 회담에 자극을 받았다. VTU Engineering의 Manufacturing Science and Technology Engineer인 Cornelia Haas는 공정 이해, 고장 위험 평가(또는 오염) 및 교정조치 및 절차의 효과성을 입증하기 위해 투입해야 하는 제어에 기초하여 오염 통제 전략과 이를 개발할 수 있는 방법에 대해 논의하였다. GSK의 Vaccines CMC-Global Regulatory Affairs and Clinical Safety의 Associate Director인 Kavita Ramalingam Iyer, PhD은 "바이오버든 제조를 줄이기 위한 가운 조절 최적화"를 발표했는데, 바이오버든 공정에서 발생하는 적절한 수준의 가운을 정의하기 위한 수정된 구조화 및 위험 기반 접근방식이 설명되었다.제품 품질이나 제품 오염 위험을 저하시키지 않는 해적 제조. 특히, 그녀는 적절한 가운 수준을 결정하기 위해 다양한 시설 시나리오에 대해 평가를 수행할 수 있는 방법을 설명하는 사례 연구를 상세하게 했다. 이러한 생각은 유연성 시설 또는 무도회 원칙에 입각한 미래의 시설이라는 혁신적인 개념을 지원하며, 품질 좋은 의약품의 출시 속도를 향상시킬 수 있다.

 

GSK의 Analytical Scientist인 Carolin Duignan는 "산업 간 협업을 통한 QC 미생물 현대화 개선"에 대해 토론했다. 이번 협업은 표준화된 기술 플랫폼과 작업 방식을 식별하고 산업화할 수 있도록 전략적 파트너십을 구축해 미생물 테스트의 변혁적 변화를 시작하고자 마련됐다. 그녀는 사례 연구와 제약 제조업체와 Biomerieux 간의 협업 결과를 공유하여 미생물 수를 판독할 수 있는 자동 시스템을 개발했다. STERIS의 Sterilization Technologies인 Juha Mattila는 VH2O2 저온 단자 멸균 프로세스에 대한 검증 요건 및 방법뿐만 아니라 중요한 프로세스 제어 및 모니터링에 대한 사례 연구를 공유했다. 그는 또한 최근 FDA가 승인한 VH2O2 단자 표면 멸균 사용 제품에 대한 사례 연구도 발표했다. 마지막으로 Sterigenics의 Technical Director EO Pharma인 Annick Gillet은 최근 발간된 EMA 가이드라인인 "약재제품의 최종 멸균을 위한 최적의 선택을 하는 방법"을 다루었다.

 

주입 세션의 물은 생체 제조를 위한 주입에 멤브레인 기반 주변 물을 가능하게 하는 규제 변화에 초점을 맞췄다. Merck KGAA의 Senior QA Manager인 Fritz Röder와 CRB Group의 Lead Engineer인 Jochen Schmidt-Nawrot는 이러한 규제 업데이트와 제조 회사에 대한 실질적인 시사점에 대해 논의했다. 그들은 또한 향후 다른 방법들의 잠재적 수용을 개략적으로 설명했다.

 

'From the Drug Substance to the Finished Product' 세션에서는 품질 목표 제품 프로파일이 충족될 수 있도록 의약품, 의약품, 완제품에 대한 통합 개발 접근 방식이 필요하다는 것을 보여주었다. 이 개념을 설명하기 위해, 이 세션의 프레젠테이션에서는 침출수 시험, 호기심 있는 선택, 시험 및 컨테이너 폐쇄 능력의 중요한 주제를 탐구했다. 이 회담 내내 다른 산업에서 이미 사용될 수 있는 위험 기반 전략과 모델링 접근법을 관련 데이터 생성에 적용해야 한다는 것이 강조되었다. Sartorius Stedim의 Lead Scientist E&L인 Armin Hauk, PhD는 바이오의약품 Downstream 공정의 '레커블의 운명'을 공유하며 Downstream 라이프사이클 전체에 걸쳐 침출물 평가를 위한 전체적인 접근법을 보여주었다. 추출 가능한 프로파일에 대해 습득한 지식(국가 대 기술 분석 방법에서 얻은 지식, 제조 프로세스 및 플라스틱 제형에 대한 완전한 이해덕분에, 침출 가능한 내용은 각 프로세스 단계에 물리적 법칙을 적용함으로써 예측할 수 있다. LONZA의 Associate Principal Scientist인 Adithya Balasubramanian는 ' Degradation of Excipients in Formulations'에 대해 발표했고, Novartis의 Principal Scientist인 Vivek Thakare는 prefilled syringe를 포함한 희석제에 대한 약물 제품과 용기 폐쇄 상호작용 조사에 대한 사례 연구를 공유했다.

 

설비 설계가 또 하나의 핵심 주제였다. 환자들이 가능한 한 빨리 제품을 사용할 수 있게 해야 한다는 압박감이 커지고 있는 점을 고려하면, 최상의 품질을 달성하면서도 제품을 보다 효율적으로 생산할 수 있도록 기존 시설을 보강하는 것은 물론, 새로운 치료법의 새로운 과제를 충족시킬 수 있는 시설을 설계할 필요가 있다. Sartorius의 Process Consulting의 Nihit Singhal, Team Leader는 의약품 제조 시설에서 효율적인 설계를 확립하기 위한 유용한 통찰력과 사례 연구를 제공했다. 그는 공정 이해는 현재 주로 1회용 시스템 구현에 의해 추진되고 있는 희박하고 민첩한 구조로서 모든 시설 설계의 핵심 성공 요인 중 하나라고 지적했다. DPS Group의 Process Engineering Department Manager인 Indo Conley는 새로운 시설을 만들고 기존 시설을 개선한 경험을 공유했다. 다년간의 프로젝트에서 수집된 경험은 가장 효율적인 시설로 향하는 조향 설계에 좋은 프레임워크를 제공한다.

 

마지막으로, Minapharm의 GMP Advisor의 Training Manager인 Morcos Loka가 QRM을 기반으로 한 기존 시설에 매우 강력한 신약을 추가하는 방법을 제공했다. 그의 강연은 리스크를 평가하고 리스크가 어떻게 완화되는지 검증하기 위해 기존 설비에 신제품을 도입할 때 QRM을 필수 도구로 활용하는 데 초점을 맞췄다. 위험은 예를 들어 캠페인 제조, 분해 전 플러싱 등과 같은 이중 HEPA 여과 및 절차적 제어의 조합에 의해 제어될 수 있다.

 

* 2019년 바이오제조 컨퍼런스의 Part II에서 나머지를 다루도록 하겠다.