바이오버든 관리 전략 (Bioburden Contamination Control) - 2 / 2

Equipment

시설 설계는 aseptic core에서 가능한 많은 미생물을 배제하는데 초점을 맞추고 있다. 제어되는 환경은 제조 공정의 효율뿐 아니라 배치간 세척 및 위생 또는 단일 제품 제조 설계의 경우 교체될 수 있는 능력이 고려되기도 한다. 또한, 청소 및 위생 프로그램의 효과를 높일 수 있는 설계를 추구해야 한다.

시설의 충전 라인은 혼돈, 혼선 또는 교차 오염 가능성을 최소화하는 방식으로 배치되어야 한다. 예를 들어, 주어진 공간에 적합할 수 있는 라인의 수를 최대화하기 위해 충전라인이 교대로 배치되는 배치되는 여러 비 멸균 시설을 관찰했다. 이러한 배치의 불행한 결과는 원자재와 용기가 바로 옆 라인에 적재되는 동안 다른 라인에 완제품이 포장되는 결과를 초래했다는 것이다. 분명히 이것은 혼동을 조장하고 오염 위험을 증가시킨다.

무균 시설은 장비 설계와 유지보수에 있어 서로 다른 관심사를 가지고 있지만, 제품 접촉에서 미생물을 배제할 때 효과적이기 때문에 세척과 위생의 용이성이 훨씬 더 중요하다. 한 가지 예는 이 민감한 영역에서 동적 조건에서 Laminar air flow을 유지하는 것이다. 아마도 이 문제가 규정 준수에 대한 가장 강력한 증거로 채택된 Smoke study와 함께 규제의 중요한 관심분야라고 예상할 수 있다.

마지막으로, 운영자는 aseptic clean room core의 가장 큰 오염원이다. 오염을 최소화하는 한 가지 매력적인 방법은 충전 프로세스를 완전히 자동화하여 이러한 문제를 완전히 제거하는 것이다. 업계에서 평가되고 있는 다른 변화에는 완전히 폐쇄된 시스템과 단일 사용 시스템이 포함됩니다.

 

 

Sanitization of The Areas of Potential Product Risk

프로그램에 사용 된 sanitizers and sporicides의 효능은 오염 관리 계획이 적용되는 시설에서 발견되는 미생물에 대한 효능을 테스트하기 위해 설계된 연구에서 입증되어야 한다. 이는 4단계 프로세스에서 최적으로 수행 할 수 있다.

1. 효능의 현탁 테스트 – 부적합한 sanitizers 후보 제거

이것은 시설에서 발견되는 다양한 미생물의 종뿐만 아니라 실험실 지표 균주에 대한 후보 소독제를 평가하기 위해 고안된 선별 작업이다. 이 검사의 목표는 부적합한 소독제를 제거하는 동시에 다음 단계에서 "가장 내성이 강한" 미생물을 결정하는 것이다.

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2. Coupon study

이전 연구에서 확인된 대표적인 유기체(그램 양성, 그램 음성, 포자, 효모 및 곰팡이)와 건장한 유기체를 이용하여 시설에서 발견된 물질 쿠폰에 대한 소독제의 효능을 시험한다. 이 시험의 목적은 적절한 적용 절차를 사용하여 이러한 재료에 대한 효과를 입증하는 것이다.

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3. “Mock” sanitization study

이 연구는 실제 효능의 증거를 제공한다. 일정 기간 손대지 않고 방치하여 "오염"이 되도록 한다. 검사실 전체에서 bioburden 샘플을 채취한 다음 표면을 세척하고 bioburden 샘플링을 반복한다. 세척 후 채취한 샘플은 첫 번째 세트보다 오염이 훨씬 적어야 한다.

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4. Confirm efficacy from Environmental Monitoring

위생 프로그램을 검증하는 마지막 단계는 프로그램이 시설을 통제 상태에서 운영할 수 있도록 한다는 지속적인 증거가 될 것이다. 이 증거는 일반적으로 연간 환경 모니터링 경향 보고서에 의해 제공되며, 시설 내 제어 상태의 유지 상태를 보여준다.

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5. 소독 프로그램은 1차 약제로서 적절히 사용되는(농도 및 접촉 시간 관찰) Qualified 된 소독제로 이상적으로 구성된다. 그런 다음 이 소독제를 주기적으로 교환하여 효과가 검증 된 sporicidal 을 사용한다.

 

Personnel

작업원은 잘 설계되고 운영되는 청정실에서 bioburden contamination의 주요 원인이다. 몇몇 추정에 따르면, 가만히 있는 사람은 1m3 당 약 10,000개의 입자를 흘린다. 작업원의 움직임은 이 오염을 증가시킨다.

가우닝 방법과 재료는 오염원(작업원)과 위험 프로세스 사이의 장벽으로서 오염의 최소화에 매우 중요하다. 이는 멸균 및 비 멸균 제조 시설 모두에 해당된다. 횐기횟수에 대한 필요성은 무균 공정에만 존재하지만, 적절한 가우닝을 통해 인력의 오염을 최소화하는 것이 모든 제조 환경에 대한 오염 통제의 핵심 요소이다.

대부분의 제어 프로그램의 주요 핸디캡은 작업원에 대한 오염도를 "validate" 할 수 없다는 것이다. 가장 가까운 cGMP는 무균 제조된 배치에 대해 작업하기 전에 성공적인 Media fill simulation에 작업원의 참여를 요구한다.

작업원과 공정 제품에 대한 숙련도와 지속적인 모니터링은 주요 모니터링 기능으로 구성된다. 이 모니터링은 환경모니터링 결과 및 완제품 시험 결과의 Trend를 파악하는데 도움이 될 수 있다. 제어 메커니즘도 마찬가지로 제한적이며, 사용 가능한 기본 도구는 추가 훈련 및 훈련 방법이다. 청정실에 행동의 강한 훈련 프로그램은 필수적이다.

공정에 미치는 인적 영향을 최소화하는 가장 직접적인 방법은 공정에서 인력을 제거하는 것이다. Isolator는 이러한 분리를 달성하기 위한 하나의 메커니즘이다. 두 번째는 프로세스의 자동화와 결합된 Isolator를 사용하여 즉각적인 환경에서 작업원의 필요성을 제거하는 것이다. 일반적으로 프로세스와의 인력 상호작용을 최소화하는 프로세스 변화는 미생물 오염 가능성을 감소시킨다.

“대부분의 제어 프로그램의 주요 핸디캡은 작업원을 "검증"할 수 없다는 것이다.”

 

Process

공정 설계 특성은 오염 제어의 또 다른 중요한 측면이다. 혼돈이나 교차 오염의 기회를 최소화하기 위해 프로세스를 합리화하고 작업원 개입의 필요성을 최소화하는 것과 같은 분명한 고려 사항이 있다. Bioburden 감소 단계를 통합하거나 프로세스 흐름 내에 기회를 설정하여 프로세스 내 Bioburden 모니터링을 하는 등이 필요하다.

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오염 관리는 설계 단계에서도 시작되며 프로세스 설계 고려사항 중 하나여야 한다.

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Bioburden 오염의 첫 번째 기회는 당연히 사용되는 원자재입니다. 들어오는 모든 재료(화학물질, water 및 용기)는 멸균 및 비 멸균 제조 작업에 대해 문서화된 허용 기준에 따라 Bioburden 여부를 테스트해야 한다. 또한 설계 단계에서 확인된 관련 제어 지점에서 멸균 및 비 멸균 작업 모두에 대해 정기적인 공정 내 Bioburden을 수행해야 한다.

 

The Importance of Solid Data

이 논의에서 명백하게 드러났듯이, bioburden 오염관리를 위한 모든 활동은 본질적으로 간접적이다. 그것은 우리가 미생물 오염을 육안으로 보거나 직접 측정할 수 없다는 것이다. 샘플을 채취하여 미생물 시험실로 보내 며칠 동안 배양한 후 평가하고 데이터를 검토하여 정보를 얻을 수 있다. 통제 활동을 지시할 모니터링 데이터에 대한 신뢰가 필요하기 때문에 Lab Operations는 매우 중요한 문제이다. USP는 defensible laboratory practices을 확립하는 데 유용할 수 있는 이 주제에 대한 정보를 발표했다. USP <1117> 이 Chapter는 실험실 운영을 일련의 서로 다른 상호 연결된 시스템으로 나누기 때문에 실험실 품질 시스템을 설계할 때 고려해야 한다.

 

미생물 실험실 GMP에 관한 주제에 관해, USP에는 실험실 절차를 개발하거나 방어하는 데 유용할 수 있는 다양한 다른 장들이 있다. Chapter를 식별하는 지침은 "Chapter chat" 컬렉션을 찾을 수 있는 1권(USP 2015)의 General chapter 내에서 즉시 찾을 수 있다. 미생물학 관련 USP Chapter는 이 컬렉션의 chart 10에 나열되어 있다. chart 10a는 비 멸균 제품에 대해 적절한 것으로, chart 10b는 멸균 제품에 대해 적절한 것으로 제시된다. 이러한 chart는 관심 chapter를 찾는 데 매우 유용하지만 완전하지는 않으며, 미생물 실험실 관리는 해당 작업에 관련성이 있는 다른 chapter에 대한 USP 목차를 검토하는데 효율적일 것이다.

 

실험실 데이터에 대한 신뢰성뿐 아니라 FDA의 'Investigation of OOS' 지침 문서의 기대에 부응하는 절차화된 조사 과정을 갖추는 것이 중요하다. 본 OOS guidance에서는 생물학적 데이터에 적용하기 위한 것이 아니라고 명시하고 있지만, 지침에서 설명하는 일반적인 접근방식을 준수해야 한다. 이 조사는 두 단계로 나뉜다.

- 1단계 조사: 데이터의 유효성을 확인하도록 설계되었다. 즉, 실험실의 시험과 결과에 대한 조사를 통해 외관상의 OOS가 유효한지 또는 실험실 오류의 결과를 확인할 수 있다.

- 2단계 조사: OOS 테스트 결과의 근본 원인을 확인하도록 설계되었다.

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이 접근법은 2단계 조사의 필요성을 결정하기 위해 실험실 조사(I단계)의 완료를 가정한다는 점에 유의해야 한다.

 

전체 OOS 조사 버전은 환경 모니터링(EM) 또는 "Out of trend" 결과에도 적용되어야 한다. 그러나 올바르게 설정된 Alert level과 Action level은 일탈을 예측하는 수준(각각 5% 및 1%)이 될 것으로 예상되므로 이러한 상황은 더 일반적이고 우려되지 않는다.

“공정 설계 특성은 오염 제어의 또 다른 중요한 측면이다.”

Trending of Data

종합적인 bioburden 오염 관리 계획은 문제의 초기 징후를 위해 데이터의 경향에 의존할 것이다. 이러한 의존에는 다양한 이유가 있다.

경향에 의존하는 첫 번째 이유는 우리가 사용할 수 있는 측정 도구가 제한적이고 부정확하기 때문이다. colony forming units(CFU)를 복구하고 세는 것에 의한 bioburden의 추정은 Plate 수의 선형범위(대장균의 경우 25–250 CFU/plate)에서도 매우 가변적이다. 많은 규제 환경모니터링 수준이 이 분석의 노이즈 범위에 있기 때문에 개별 측정 그 자체로는 상대적으로 의미가 없다. (USP <1227>은 plate 당 20 CFU 미만의 측정에서 정확성 부족에 대한 평가를 받았다.) 이러한 데이터를 경향분석을 통해 신뢰할 수 있는 정보를 도출할 수 있습니다.

경향이 bioburden 오염 제어 상태를 모니터링 하는데 중요한 두 번째 이유는 분석 기구가 분석의 주요 부분이기 때문이다. 이러한 예는 공기 모니터링에서, 회수된 CFU 수에 대한 샘플링 장치의 영향이 매우 극심하여 시설에서 이 계측기를 변경하는 경우 교차 연구가 필요하다. EM의 측정장치는 개별적으로 비교적 의미가 없지만 다른 데이터의 맥락에서 취할 때 정보를 제공한다.

Sterile vs. Non-Sterile Concerns

비 멸균 제조는 무균 제조 시설과 마찬가지로 설비 및 장비 관리, 공정 관리, 작업원 관리 및 데이터 품질과 관련된 문제를 안고 있습니다. 다만 비 멸균 제품의 bioburden 오염의 양이 지나치게 많아서는 안 될 뿐만 아니라 환자에게 건강상의 위험도, 제품의 무결성에 대한 영향을 주지 않을 것으로 예상됨으로 우려의 수준은 무균 제품과 다르다.