의약품의 공정 시간에 대한 GMP 과제 (GMP Challenges with Time Limitations in Pharma Manufacturing)

특히 무균 공정과 관련하여 가끔 Inspection으로 인해 발생하는 규정 준수 문제는 제품 제조를 위한 Bulk 의약품 또는 멸균 공정 장비 및 포장 구성 요소에 대한 time limitations 또는 hold times이다. 인용문에는 일반적으로 제조업체가 지정한 hold times이 타당하지 않았다고 명시되어 있다.

 

FDA 기대치와 제약산업 표준에 대한 명확한 정의가 없기 때문에 기업은 hold times을 정당화하는 데 어려움을 겪고 있다. 제약 회사가 hold times을 설정하기 위해 어떤 Tool이 필요 한가? FMEA(Failure Mode Effects Analysis), reliability engineering, process validation, container closure integrity testing, bioburden monitoring and product stability studies와 같은 Tool이 모두 유용할 수 있다.

 

What are the GMP requirements?

GMP 규정은 hold times에 대해 무엇이라고 하는가? 21 CFR 211.111 생산에 대한 Time Limitations은 다음과 같이 명시한다.

적절한 경우 완제의약품의 품질을 보증하기 위해 각 생산 단계의 Time Limitations을 설정해야 한다. 정해진 Time Limitations을 초과하는 것이 의약품의 품질을 저해시키지 않는다면 허용될 수 있다. 또한, 이러한 것은 정당화되고 문서화되어야 한다.

 

FDA 기대는 2004년 guidance 문서에 자세히 설명되어 있다. FDA’s Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice states는 다음과 같이 명시한다.

적절한 경우 무균 처리의 각 단계에 대해 Time Limitations을 설정해야 한다(§ 211.111). Time Limitations에는 예를 들어 벌크 제품 제조 시작과 멸균, 여과 공정, 공정 라인에서 제품의 노출, 멸균 장비, 용기 및 마개의 보관 사이의 기간이 포함되어야 한다. 다양한 생산 단계에 대해 설정된 Time Limitations은 데이터로 뒷받침되어야 한다. 제제 처리 단계와 같은 단계에 대한 Time Limitations을 설정할 때 Bioburden and endotoxin 부하를 평가해야 한다.

 

2004년 guidance 에는 다음과 같이 추가로 명시되어 있다.

제품 여과를 위한 총 시간은 미생물이 필터에 침투하는 것을 방지하기 위해 설정된 최대값으로 제한되어야 한다. 이러한 Time Limitations은 Upstream의 bioburden and endotoxin 부하의 증가를 방지해야 한다. 미생물 부착을 위한 기질을 제공할 수 있기 때문에 용액 정화 또는 입자 제거를 위해 Upstream에서 사용되는 필터의 최대 사용 시간도 설정하고 정당화해야 한다 .

 

이러한 내용은 규제 기대치를 나타낼 수 있지만 제조업체가 실제 Time Limitations을 설정하는 데 거의 도움이 되지 않는다.

 

Examples of Manufacturing Processes with Time Limitations

규제 기대에 따라 다음 유형의 작업 중에는 개별 단위 작업 사이의 Time Limitations을 설정해야 한다.

 

• 의약품 제조, 즉, 정제 제조(batching, blending, granulation, fluid bed drying, tablet compression, film coating, and packaging)
• 바이오 의약품 제조 중 Down steam 처리(centrifugation, affinity chromatography, viral inactivation, diafiltration and concentration, drug product formulation, sterile filtration, and aseptic filling)
• 일반 멸균 주사제 제조(drug product formulation, sterile filtration, and aseptic filling).

 

취해야 할 첫 번째 단계는 제품 중간체의 고유한 안정성에 대한 일반적인 위험 평가를 수행하는 것이다. 다음으로 프로세스 개발 및 검증 중에 생성된 데이터가 평가된다. 범위 연구를 수행하면 이를 수행하는 데 도움이 될 수 있으며, 다중 프로세스의 경우 실험 설계와 같은 통계 도구를 사용하는 것이 유용할 수 있다.

 

정제 제조에서 건식 과립에 비해 습식 과립은 미생물 오염 및 화학적 안정성 위험이 더 많다. 정제수는 습식 과립화 및 코팅 용액 생산의 원료로 사용된다. 일반적으로 수분 함량보다 수분 활성도에 따라 습식 과립화 중간체의 저장에 대한 Time Limitations이 설정된다. 유사하게, 코팅 용액, 특히 젤라틴과 같은 미생물 성장 지원 성분을 포함하는 코팅 용액은 Time Limitations이 필요하다.

 

세포 배양에서 생산된 바이오 의약품의 Downstream processing과 함께 chromatography resins, diafiltration and concentration equipment, storage container의 세척 및 보관이 강조되어야 한다. 공정 중 원자재를 냉장 온도로 유지하고 매 단위 작업 후 bioburden-reduction filtration은 미생물 성장을 억제한다.

 

Hold-time 연구 프로토콜에는 해당 물질에 대한 모든 적절한 연구 parameters, 분석에 대한 허용 기준, 보관 용기 유형, 시료의 양, 보관 조건, 샘플링 빈도, 분석 방법 및 기타 필수 정보가 포함되어야 한다. 타당한 경우, 재료를 보존하기 위해 더 작은 용기에 보관 조건을 시뮬레이션하고 테스트를 완료하기에 충분한 더 적은 양의 재료로 연구를 진행할 수 있으려, 일반적으로 미생물 검사 간격은 시간 단위이고 화학 검사 간격은 일 단위이다. bioburden and endotoxin과 관련된 공정 유지 시간에 대한 전체 논의가 이미 발표되었다.

 

충전 작업 전에 bulk 용액의 보관 시간을 제한한다. 예를 들어, 교반 된 nonsterile 제품의 저장 탱크 및 멸균 냉장 탱크의 보관을 고려해야 한다. 실제로 저자는 New York Blood Center에서 human albumin 생산을 연구하면서 대형 멸균 스테인리스강 탱크에 멸균 여과한 후 더 긴 보관과 관련하여 bulk 멸균 실패 빈도가 증가하는 것을 경험했다. 이는 다수의 밸브, 피팅 및 샘플링 포트를 갖춘 bulk 저장 탱크의 증기 멸균의 내재적 신뢰성과 관련이 있다. 이러한 bulk 무균 문제는 인라인 무균 여과와 무균 충진법을 도입하여 제거되었다.

 

멸균 여과 작업, 특히 생물의약품 제조에 대한 시간 제한이 설정되어야 한다. 제품이 세포의 성장을 지원하여 더 높은 역가 및 여과 시간의 지연에 따른 잠재적 필터의 미생물 성장을 초래하는 상황이 고려되어야 한다. 필터 유효성 검사와 일치하는 시간 제한을 설정하는 데 있어 벌크 물질 항균 활성, 점도, pH, 온도, 벌크 용액 부피, 여과 압력 및 여과 지속 시간은 모두 고려 사항이다.

 

멸균 처리 장비 및 포장 구성 요소(예: 멸균 무균 충전 장비, 바이알 멸균, 고무전 및 Al-cap)를 보관하기 위한 시간 제한을 설정하는 것은 주요 과제이다. 이러한 구성 요소는 알루미늄 호일로 싸서 밀봉된 Tyvek ® 백 또는 밀봉된 스테인리스 스틸 용기에 보관한 다음 멸균하여 무균 처리 구역으로 이동될 수 있다. 무균의 상실은 유지시간보다 살균 전 준비과정의 실패나 이동 중 파손으로 인한 것일 가능성이 높다.

 

최종 멸균 전에 충전된 용기를 보관하기 위한 시간 제한은 최종 멸균을 위해 무균으로 채워진 바이알과 비무균으로 채워진 바이알의 사용에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 무균 충전 단계가 process validation, 즉 Media fill의 대상이 된 경우 공정 단계는 높은 무균 보증을 갖기 때문에 시간 제한은 미생물 오염 위험이 아니라 제조 일정에 따라 결정된다. 무균 충전 의약품의 유효 기간이 2년에서 3년일 수 있으므로 시간 제한을 며칠로 설정하는 것은 의미가 없음을 상기시킨다.

 

완충액, 용액 및 공정 보조제와 같은 공정 중 중간체를 보유하기 위한 시간 제한은 폐기 및 재처리 될 수 있으므로 경제적 제약이 없지만 공정 단계에 대한 가용성이 없으면 일정에 더 심각한 영향을 미칠 수 있다.

 

Measurement of the Decline in Product Quality

분석 도구를 사용하여 제품 품질의 손실을 측정할 수 있다. 여기에는 외관 변화, 용기 마개 무결성 손실, 미립자 형성, 약효 성분 분해, pH 변화, 미생물 성장 및 endotoxin 생성과 같은 물리적, 화학적 또는 미생물학적 분해가 포함된다.

 

Stimulated Hold-Time Studies to Justify Time Limitation

시간이 지남에 따라 무균 상태의 유지를 측정할 수 있는지 또는 실험실 배양을 사용하여 bioburden 제어를 simulation할 수 있는지에 대한 질문이 있어야 하며, 이러한 연구는 너무 보수적인 시간 제한을 초래할 수 있다.

 

Justification of Time-Limit Deviation

선택된 시간 제한이 다소 임의적일 때 지정된 시간 제한에서 경미하거나 총체적인 일탈을 어떻게 정당화할 수 있는가? 왜 24시간 동안 대량 바이오 의약품 물질을 보유하는 것이 허용되지만 25시간 동안 허용되지 않는가? 공정 단계를 반복하는 것이 제한 시간을 초과하는 합리적인 대응인가? 저자는 한 단계를 반복하는 것이 재작업으로 간주되는지 여부를 결정하기 위해 규제 사항을 확인할 것을 권장한다.

 

Avoidance of Holding In-Process Materials

공정 중 원자재의 보유를 피하기 위해 많은 전략이 구현되고 있다. 이러한 전략은 위험 관리, 제조 비용 절감, 제조 시간 단축 및 공정 중 중간 재고 감소이다. 이러한 전략에는 연속 제조, 캠페인 세척 및 멸균, 연속 멸균 여과 및 무균 충전이 포함된다.

 

Reliability

신뢰성 도구의 적용이 유용한 접근 방식일까? 미국 품질 협회(American Society for Quality)는 신뢰성을 "제품, 시스템 또는 서비스가 지정된 기간 동안 의도한 기능을 적절하게 수행하거나 정의된 환경에서 오류 없이 작동할 확률"이라고 정의한다. 이것은 수학적 확률로 다음과 같이 표현할 수 있다.

 

R(t) = Pr(T>t) = ò t ∞ f(x) dx

여기서 f(x)는 고장 확률 밀도 함수이고 t는 기간의 길이이다.

 

그러나 확률적 매개변수가 신뢰성을 정의하고 영향을 미칠 수 있지만 불확실성이 넓은 다변수 입력은 특히 의약품에 적용되는 신뢰성의 정량적 방법을 크게 무효화하다.

 

Conclusions

시간 제한을 설정할 때 합리성에 기반한 주장을 사용하면 규제 검사 중에 준수 문제가 발생할 수 있다. 시간 제한 정당화 측면에서 업계 입장과 규제 기대치를 더 잘 이해하는 것이 도움이 될 것이다.

 

References

1. U.S. Food and Drug Administration. 21 CFR 211.111 Time Limitations on Production; U.S. Department of Health and Human Resources: Silver Spring, Md., 1978.
2. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice. U.S. Department of Health and Human Services: Rockville, Md., 2004.
3. Sandle, T. Assessing Process Hold Times for Microbial Risks: Bioburden and Endotoxin. J GXP Compliance 2015, 19 (3), 1-9.
4. Crossley, M. The Desk Reference of Statistical Quality Methods, Second Edition. ASQ Quality Press: Milwaukee, Wisc., 2007; 560 pp.