FDA Warning letter : Particle and visual control failure

멸균 주사액에서 particle이 자주 발생하고 원인에 대한 조사가 불충분하여 일본의 한 멸균 제조업체에 대해 warning letter가 발행되었다. 또한 환경모니터링에서 data integrity 위반 및 위조가 발생한 것이 확인되었다. Warning letter 발행에 앞서 2021년 2월 8일 간의 실사가 진행되었고 지적사항 목록에 대한 업체의 회신에 대한 검토가 있었다.

Particles and Visual Control

2019년과 2020년에 이 일본 제조업체는 중대한 미립자 오염이 있는 멸균 주사액을 여러 배치 보유하고 있었던 것으로 확인되었다. 이 particle은 제조업체에 의해 외인성(또는 이물)입자(공정 또는 직접적인 제조환경에서 유래하지 않은 미립자 오염물질)로 판단되었다.

FDA에 따르면 이물질이 발견되었을 때 원인에 대해 적시에 조사가 시작되지 않았으며 제품에 미치는 영향에 대한 평가가 진행되지 않았다. 또한, 이물이 내부유래(intrinsic) 인지 외부유래(extrinsic)인지 적절한 구별이 없었다. 제조업체는 이러한 입자가 세척 및 멸균 과정을 통해 바이알 또는 마개에서 제거할 수 없는 입자일 가능성이 높다고 주장했다.

또한 철 성분이 포함된 이물이 여러 건 발견되었다. 이 사례에서도 환자에게 미치는 잠재적인 부작용을 포함한 근본원인 조사 및 적절한 CAPA 조치가 수행되지 않았다. 섬유 이물, 유리 이물 및 흑백 입자 및 여러 색상의 입자가 12개 배치에서 발견되었다. 아직 유효기간 내에 있는 배치로 조사를 확장하면 미립자가 발견되는 배치가 더 발생하였다. FDA에 따르면 외래입자(Extrinsic)는 드물게 발견되어야 하며 충분한 조사가 진행되어야 한다.

이에 FDA는 일탈, 조사, 불만, OOS 시스템에 대한 독립적인 평가와 외부유래 이물 및 금속(철) 이물과 관련하여 시장에 출하된 모든 배치에 대해 위험평가를 수행할 것을 요구했다. 육안 이물검사 및 AQL에 대한 관리수준에 대한 검토를 요청했다.

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Data Integrity and Environmental Monitoring

더욱 심각한 지적사항은 ‘Data integrity’와 관련된 것이었다. 해 당 제조업체는 환경 모 니 터 링 과 관련하여 Data integrity를 위반한 사실이 확인되었다.

• 설비 표면의 샘플 채취 전 작업자가 설비 표면을 닦음.

• Grade A, B 구역의 설비 표면균 측정을 실시하지 않음.

• Grade B 구역을 퇴실하는 작업자의 표면균 측정을 실시하지 않음.

• Grade A 구역의 부유입자 측정 결과가 경고기준을 초과하였을 때 이것을 Grade B의 결과로 보고함.

또한 관리되지 않은 시험기록서와 시험관련 자료의 reconciliation 결함으로 문서관리의 신뢰성에도 취약점을 드러냈다.

정확한 미생물학적 데이터는 무균 공정 상태를 평가하고 유지함에 있어 매우 중요한 자료이다. 이에 FDA는 해당 제조업체에 향후 무균실의 무균상태 및 작업자의 올바른 작업행동을 보증하는 방법에 대한 계획과 부적절한 무균 상태로 인한 제품 위험에 대한 정보를 제공하는 위험평가를 수행할 것을 요구했다.