Zero-Particulates 목표는 지속적인 개선을 촉진한다.

"essentially free", "practically free” 및 "free from readily detectable" 이물과 같은 약전 표현의 차이와 상관없이 전 세계적으로 무균의약품(주사제)에는 눈에 보이는 이물(particulates)이 없어야 한다는 기대가 커지고 있다. 우리는 그 이유를 잘 알고 있다. 무균의약품(주사제)의 이물은 환자의 안전에 영향을 미치는 중요한 품질 속성을 나타낸다. 이물(particulates) 물질의 임상적 의미는 위험 평가를 복잡하게 만드는 다양한 요인(크기, 수, 구성, 미세 오염 가능성, 투여 경로, 의도된 환자 모집단 및 환자의 임상 상태)에 따라 다르다. 그리고 데이터에 따르면 2015년에서 2020년 사이에 무균의약품(주사제)이 리콜되는 가장 큰 이유는 이물(particulates)이다.

 

아이러니하게도 우리의 현재 생산 시스템은 100% 정확도로 이물(particulates)을 Detection 할 수 있는 무균의약품(주사제)을 생산할 수 없다. 용기 특성, 검사 조건, 제형 특성 및 이물(particulates) 특성과 같은 여러 요인에 따라 달라지는 검출 확률(POD, Probability of Detection)은 여전히 ​​업계에서 우리의 한계를 옹호하는 강력한 논쟁거리로 남아 있다.

 

예방이 검출보다 낫다! (Prevention is better than Detection)

이물(particulates)은 Package, 멸균백, 장갑, 실리콘 튜브 및 Gasket과 같이 사용되는 소모품, 바이알 및 고무전과 같은 1차 자재, 심지어는 장비와 같이 무균 처리 시설 내부와 주변에 있는 거의 모든 것으로부터 발생할 수 있다. 이물(particulates)에 원인이 무엇인지 이해하는 것은 이물(particulates)에 대응하는데 매우 중요하다. 최신 도구와 기술을 사용하더라도 완제품의 이물(particulates) defect를 정확하게 감지하고 완전히 제거할 수 없기 때문에 원인에서 이물(particulates)을 제어하는 ​​것 외에 다른 옵션이 없다.

 

지속적인 개선 프로그램 적용 (Adopting a CI Program)

효율적인 지속적인 개선(CI, Continuous Improvement) 프로그램을 적용하는 것은 ZERO-DEFECT 목표를 향해 나아가는 열쇠이다(그림 1 참조). 여기에는 이물(particulates)를 식별하는 지속적인 프로세스를 만들고 처리 영역, 장비 및 원자재에서 이물(particulates)를 추적하고 제품을 오염시키는 것을 방지하기 위한 제어 전략을 수립하는 것이 포함된다. 첫 번째 단계는 가시적 특성(예: 섬유 입자, 색상, 부유 등)을 기반으로 관찰 가능한 이물(particulates) Defect의 일차 식별 및 분리하는 우수한 육안 검사 프로그램을 설정하는 것이다.

 

2차 식별은 시각적으로 분리된 Defect를 현미경으로 관찰하여 수행되며, 이는 금속, 유리, 고무, 섬유 및 용해되지 않은 원료와 같은 이물(particulates)의 총 구성을 추정하는 데 도움이 된다. 이는 또한 이물검사자가 식별한 Defect 범주를 확인하고 나중에 교육 및 검증을 위해 Defect library를 만드는 데 도움이 된다. 일반적으로 숙련된 이물검사자는 작업장에서 범주별로 이물(particulates)를 분리하고 진행 중인 생산 배치를 추적할 수 있다.

다음으로 FT-IR, Raman 또는 SEM/EDS와 같은 기술을 사용하는 분광 또는 기타 기술을 사용하여 이러한 대표적인 이물(particulates) Sample에 대한 분석을 수행할 수 있다. 이 궁극적인 식별 수준은 이물(particulates)의 특성에 대한 의미 있는 정보를 제공한다. 이 식별 수준에서 얻은 결과는 생산 영역의 이물(particulates)와 유입되는 물질의 출처를 추청하는 데 도움이 된다.

이물(particulates)의 특성을 식별했으면 다음 단계는 원인을 식별하는 것 이다. 이를 위해서는 무균 구역 부근에 있는 모든 것을 확인하고 이물(particulates) sample을 수집하고 유사한 특성화 테스트를 실행해야 한다.

전체 프로그램은 샘플링, 테스트, 조사, 시정 및 예방 조치 및 후속 조치의 전체 프로세스를 제어하는 ​​프로토콜을 사용하여 작업 현장을 감시 할 수 있는 팀에서 가장 잘 관리할 수 있다. 이러한 활동을 수행하는 일반적인 빈도는 잠재적인 이물(particulates) 원인에 대한 지속적인 제어를 유지하고 프로세스를 개선하는 데 도움이 된다. 검사 또는 후속 식별 프로세스 중에 비정형 이물(particulates) 또는 비정상적인 Defect trend이 관찰되는 경우 특별한 주의를 기울여야 한다.

 

적격성 기준의 적용 (Implementing Qualification Criteria)

무균 구역에 들어가는 각 원자재, 구성 요소 및 장비 부품의 이물(particulates) 발생 특성과 관련하여 우수한 테스트 및 적격성 기준을 적용하는 것이 제품의 이물(particulates) 제어를 잘하는 열쇠이다. 이는 상호 동의할 수 있는 기준을 설정하여 모든 원자재의 품질을 구축하고 유지하기 위해 공급업체와의 지속적인 협력 및 벤치마킹을 수반한다. 목적에 적합한 원자재 또는 구성요소를 선택하고 각각에 사용 기한을 지정하는 것은 이 제어 전략의 중요한 부분이다. 원자재, 구성 요소, 장비 또는 부품의 변경은 아무리 사소해 보일지라도 부적절한 결과를 나태내지 않기 위해 적격한 기준을 충족해야 한다.

무균의약품(주사제)의 이물(particulates) 생성 및 오염을 초래하는 Fail mode에 대한 철저한 이해는 Zero-particulates 목표를 향한 절반의 전투에서 승리하는 것과 같다. 지속적인 개선 프로그램을 설정하고 모든 원자재, 구성 요소 및 장비 부품의 적격성 및 표준화를 통해 변동성을 제어하면 이 도전적인 목표에 한 걸음 더 다가갈 수 있다. 아울러, 무균의약품 제조업체, 공급업체 및 규제 기관 간의 지속적인 협력과 열린 의사 소통은 이러한 노력의 필수 요소이다.

Zero Particles가 현실적인 목표인지의 문제가 아니라 환자의 안전을 위해 바람직하고 지속적인 공정 개선을 추진하는 것이다!

 

Reference

U.S. Pharmacopeial Convention. USP <1790> Visual Inspection of Injections. In USP43–NF38, p. 8587.

Shabushnig, J G. The Changing Visual Inspection Regulatory Environment. Presented at 2021 PDA Visual Inspection Forum, 14-15 April, 2021.