PDA Annex 1 Workshop: Six Key Takeaways from the Final Annex 1

EMA(European Medicines Agency)는 약속을 지켰고 기다림은 끝났습니다. 무균의약품 제조와 관련된 사람들이 Annex 1의 Draft version 12를 검토하는 동안 최종 승인된 EU GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products가 2022년 8월 25일에 게시되었습니다. 이것은 최종 version이 어떻게 보일지에 대한 추측을 말끔하게 해결했습니다.

4번의 2022 PDA Annex 1 workshop 중 3 번째는 9월 22~23일 암스테르담에서 개최되었습니다. 이전 두 이벤트(댈러스와 더블린)에서는 Annex 1의 Draft Revision 12를 기준점으로 사용했지만 이번에는 참가자가 Final version을 사용할 수 있었습니다.

이전 Workshop과 마찬가지로 이 행사는 참가자들이 제시된 주제에 대해 전문가 패널에게 질문할 수 있는 대화형 워크숍과 특정 Annex 1 주제에 대한 프레젠테이션의 혼합으로 구성이 되었습니다. 무엇보다 업계 동료들과 참가자의 해석, 과제 및 가능한 솔루션에 대해 토론할 수 있는 기회를 제공했습니다.

해당 workshop의 토론에서는 다음과 같은 여섯 가지 핵심 사항을 확인할 수 있었습니다.

 

Implementation Period and Readiness (시행기간 및 준비)

Annex 1의 Final version이 발표되면서 제약회사는 2023년 8월 25일까지 요구 사항을 준수해야 한다는 것이 명확 해졌습니다. 수동으로 Load 및 Unload 되는 동결 건조기의 각 로드 전에 멸균 요구 사항에 예외가 있었습니다. 제약회사는 2024년 8월 25일 이전에 "8.123항"을 시행해야 하며, 시행 기간은 게시 후 2년입니다.

이전 PDA Annex 1 workshop에서 규제 담당자가 지적했듯이, Final version은 2020년 2월에 발표된 개정판 Draft 12 version에서 크게 벗어나지 않을 것으로 예상되었습니다. 최종 공개된 Final version을 Draft 12 version와 비교할 때, 본문은 본질적으로 변경되지 않았으며, 추가적인 설명의 요점이 추가되었다고 결론을 내릴 수 있습니다. 이 때문에 규제기관들은 2년 이상의 시간을 갖고 본문 준비와 학습을 시작했고 앞으로 어떤 일이 벌어져야 하는지 알고 있음에 따라 EMA가 1년의 이행 기한에 동의한 이유 중 하나였습니다. 최종 발표된 Annex 1의 본문은 규제 당국이 이미 업계에서 관행으로 본 것에 기초하고 있으며 본질적으로 새로운 것이 아니라는 점을 다시 강조했습니다.

따라서 서로 다른 회의에서 회사 내에 (Draft) Annex 1에 대해 제한적으로 익숙함을 확인한 조직이 여전히 존재한다는 사실을 듣고 놀라움을 금치 못했습니다. 다중 사이트 시설로부터 받은 피드백에 따르면 예상 기간 내에 모든 요구사항을 구현하는 것이 어려울 것으로 예상됩니다. CMO(Contract Manufacturing Organization)를 사용하는 기업의 경우 CMO의 변경 준비 상태와 의지에 따라 결정되기 때문에 추가적인 과제가 있을 수 있습니다. 이는 업데이트된 Drug Mater File의 규제 승인과 관련하여 심각한 재정적 비용과 시간 제약을 초래할 수 있습니다.

최종 Annex 1 지침의 발표로부터 11개월 이내에 시간이 촉박하고 이행이 예상됨을 알기에, 기업들은 2023년 8월 25일부터 준수를 보장하기 위한 가시적 조치를 통해 최종 가이드라인을 숙지하고 GAP 분석을 진행하며 확인 된 GAP을 줄일 수 있는 계획을 수립할 것을 촉구합니다.

 

Quality Risk Management(품질 리스크 관리)

앞에서 살펴본 바와 같이 품질 위험 관리(QRM, Quality Risk Management)는 특정 단락 뿐만 아니라 Annex 1의 문서 전체에 적용됩니다. QRM은 사전 예방적이고 과학적인 접근 방식으로 사용되어야 하며, 가설과 의사 결정 과정을 지원하기 위한 데이터가 존재해야 한다는 것을 기대하고 있습니다. QRM은 Good practice나 expectations를 "Risk-out"하거나 Bad practice의 정당화를 위해 노력하기 위해 마련된 것이 아닙니다. 적절하게 사용되면, QRM은 조직이 제품의 특성을 이해하고 이러한 활동을 지원하는 시설과 유틸리티로 제품을 제조하는 것을 보여줄 수 있으며, 잠재적 위험이 식별되고 이러한 위험을 완화하기 위한 관리를 마련할 수 있습니다. 확실한 위험 평가의 요점은 식별된 위험의 우선순위를 정하고 이에 따라 행동하는 것입니다. 기업은 이러한 이점 외에도, 그것은 조직이 그들의 프로세스를 얼마나 잘 이해하고 있는지, 그것이 어떻게 관리되는지, 그리고 잠재적인 문제들이 어떻게 감지되는지에 대해 알 수 있습니다.

기업 내에서 QRM의 성숙도는 다양합니다. 일부는 일상 업무에 이미 리스크 관리 기능을 내장하고 있으며 다른 일부는 QRM의 원칙을 구현하는 방법을 모색하고 있습니다. 후자가 이전 Annex 1 Draft에 포함되지 않은 영역에 대해 구조화되고 공식화된 위험 평가 프로세스를 추가하는 것은 어려운 과제가 되겠지만, 올바른 위험 도구를 선택하는 것은 정답을 얻는데 도움이 되기 때문에 중요합니다. 종종 기업들은 가장 익숙한 도구를 기본으로 사용하지만 반드시 필요에 맞는 최적의 도구는 아닐 수도 있습니다. 그것은 망치로 못을 박는 것과 같아서, 작동할 수는 있지만 이상적이지는 않기 때문에 PDA(Parenteral Drug Association)와 ANSI(American National Standards Institute)는 현재 협력을 통하여 곧 무균 처리 위험 평가 도구를 제시할 예정입니다.

좋은 위험 평가는 주로 개념에 정통하고 올바른 위험 평가 도구를 선택하는 데 도움을 줄 수 있는 경험이 풍부한 사람이 주도 합니다. 이 사람은 여러 분야의 팀과 함께 프로세스를 진행하고 "scope creep"가 잠복해 있는 위협이기 때문에 프로세스가 정상 궤도에 유지되도록 보장해야 하며, 위험 평가의 주도권과 완료에 대한 책임이 있고 누가 기여하고 조치를 취하는지가 동일한 과제가 될 수 있음으로 잠재적으로 지연되거나 심지어 위험 평가가 완료되지 않을 수 있습니다. 소규모 조직의 경우 프로세스를 지속적으로 진행하거나 다른 문제를 해결하는 데 필요한 팀원의 지원이 필요하기 때문에 이는 어려운 과제가 될 수 있습니다. 이는 RACI 매트릭스(Understanding Responsibility Assignment Matrix)를 사용하면 이에 대한 해결책을 제공받을 수 있습니다.

 

Contamination Control Strategy(오염관리전략)

조직이 오염에 대한 위험을 최소화하는 방식으로 프로세스와 전제를 설계해야 하는 요건은 이미 2015년에 Chapter 3 " Premises and Equipment", Chapter 5 " Production" 및 Annex 15 " Qualification and Validation"에 규정되어 있습니다. 발행된 Annex 1은 각 회사가 미생물학적, pyrogen/endotoxin 및 미립자 오염에 특히 중점을 두고 시설 전반에 걸쳐 오염 관리 전략(CCS, Contamination Control Strategy)을 구현했다는 기대를 가지고 이러한 요구사항을 다시 강조합니다. Annex 1은 CCS의 일부가 될 최소 요소로 고려해야 할 16가지 요소를 요약합니다. 이 문서는 효과성 평가와 함께 존재하는 모든 중요한 관리 지점을 정의하며, 오염을 방지하기 위해 전체적인 방식으로 end-to-end 프로세스를 평가하는 요소 및 제어 수단입니다. CCS는 위험에 기반해야 하기 때문에 CCS와 QRM은 밀접한 관련이 있으며, 위의 QRM 섹션에 설명된 사항은 효과적인 CCS의 개발 및 유지보수에도 적용됩니다. 전략 문서는 조직이 하는 일을 설명하는 경우가 많지만, 기록되지 않은 과거 지식을 바탕으로 하는 경우가 너무 많기 때문에 조직이 이것을 하는 이유를 합리화하지 못합니다.

CCS는 지속적인 개선을 추진해야 하므로 주기적으로 재평가하고 필요한 경우 조정해야 합니다. 변경 관리 및 일탈 프로세스는 전략 문서의 재평가를 위한 원동력입니다. 제조공정, 유틸리티 및 환경 모니터링 데이터의 추세는 또한 회사의 CCS의 효과에 대한 귀중한 정보를 제공하고 정기적인 재검토를 보장합니다.

CMO 회사와 고객의 경우 일부 정보가 제품 허가권의 소유일 수 있기 때문에 CCS에 포함할 정보를 아는 것이 어려울 수 있습니다. 위험과 제안된 완화 조치 또는 변경 사항은 고객에게 전달되어야 하며, 이는 API, 소모품 및 기타 재료를 포함한 프로세스와 관련된 위험을 이해하는 것이 중요합니다. 한 가지 해결책은 제품 또는 프로세스별 CCS로 보강된 CMO의 전반적인 전략을 커버하는 하나의 일반 CCS를 마련하는 것입니다. 이를 통해 고객은 기밀 정보를 공유할 위험 없이 제품별 요소에 집중할 수 있습니다.

PDA는 제약 제조 분야의 CCS 개발을 위한 technical report를 곧 발간할 예정이며 이 보고서는 그러한 CCS를 효과적으로 확립하는 방법에 대한 지침을 제공할 것입니다.

 

Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing

암스테르담에서 열린 PDA Annex 1 workshop워크숍에서 PUPSIT(pre-use post-sterilization integrity testing)이 여전히 논란의 대상으로 남아 있는 것은 놀랄 일이 아닙니다. 비록 U.S. FDA가 PUPSIT를 시행하지는 않지만, 그것은 유럽 연합의 안팎에서 일반적인 것이 될 것입니다. 소량 방사능과 같이 PUPSIT이 생략될 수 있는 상황이 있을 수 있지만, 이러한 상황은 지원을 통해 엄격하게 과학적으로 정당화되어야 합니다. PUPSIT를 수행하지 않는 근거는 매우 어려울 것이며, 현재까지 최종 멸균 여과 과정에서 PUPSIT의 통합을 고려하지 않은 기업에게는 주요한 준수 문제가 될 수 있습니다.

Single-use system(SUS)을 사용하는 프로세스의 경우, PUPSIT를 허용하는 방식으로 설계될 것으로 예상됩니다. 시스템이 올바르게 설계되고 품질 및 품질 관점에서 공급 수요를 충족시킬 수 있도록 SUS 공급업체의 프로젝트 조기 참여가 무엇보다 중요합니다.

PDA는 Masking test study를 수행하여 일부 제품이 손상된 필터를 막아서 사용 후 필터 무결성 테스트를 통과할 수 있음을 입증했습니다. 이는 PUPSIT 사용 시 부적절한 필터가 감지되지 않을 위험을 줄인다는 규제 당국의 입장을 강화합니다. 이전 규제 당국이 정당하게 언급했듯이, "How can we implement PUPSIT "라는 사고방식이어야 하기 때문에 " How can we avoid PUPSIT"라는 질문은 적절하지 않습니다.

 

Container Closure Integrity Testing

Draft version 12와 Annex 1의 유효 개정판을 비교할 때, 용융으로 Closing되는 제품에 대한 100% Container closure integrity testing (CCIT)의 요건과 관련하여 한 가지 조정이 있습니다. Draft version에서는 모든 용기가 검증된 방법을 사용하여 100% integrity testing를 하도록 요구되었지만, Final version은 최대 100 mL의 용기를 포함하도록 변경되었습니다. 더 큰 볼륨의 경우 테스트 빈도를 감소할 수 있으며, 감소할 경우 과학적으로 정당화되고 데이터를 기반으로 해야 합니다. 그러나 제품의 준수를 확인하는 테스트 전략을 정의하는 것보다 Container closure integrity fail을 방지하는 강력한 프로세스에 초점을 맞추는 것이 더 중요합니다.

Rubber stopper 및 Seals로 씰링 된 제품의 경우 육안 검사만으로는 충분하지 않은 것으로 간주되므로 검증된 방법을 사용하여 integrity testing를 수행해야 합니다. 초기 검증과 제품 안정성 테스트의 일환으로 모든 회사가 충전된 제품에 대해 일상적인 CCIT를 수행하는 것은 아닙니다. oxygen headspace measurement, vacuum leak tests, high voltage tests 및 residual seal force measurement과 같이 Off-line 또는 On-line으로 도입할 수 있는 다양한 기술이 있습니다. " silver bullet"이나 " one-size-fits-all" 해결책은 없으며, 조직은 전문 기업의 지원을 받는 것이 좋습니다. 그리고 다른 샘플링 프로그램과 마찬가지로 빈도는 Risk에 기초해야 하며 통계적으로 정당화되어야 합니다.

감압과 같은 특별한 보관 조선이 사용된 제품에서 plungers의 이동으로 이어질 수 있으므로 CCIT 확인은 운송의 일부가 되어야 합니다. 또한, 온도의 변화는 mRNA COVID-19 백신의 -80°C 운송 및 저장 조건에서 발생하는 문제 중에 경험한 integrity 문제에 영향을 미칠 수 있습니다.

 

Premises and Barrier Systems

Open aseptic process에서 사람을 제거하는 것이 사람에 의한 오염의 발생 위험을 줄이는 가장 효과적인 방법입니다. 이는 Restricted access barrier system (RABS)의 형태로 Grade A 구역 사이에 물리적 장벽을 도입하거나 Isolator 기술을 사용하여 달성할 수 있습니다. 따라서, 공개된 Annex 1은 barrier technology의 사용을 고려하기 위한 확고한 권고사항을 제공합니다.

조직은 관리를 포함한 barrier technology에 차이가 있다는 것을 이해해야 합니다. 예를 들어, 개입을 수행하기 위해 도어가 자주 열리는 RABS 시스템을 사용하는 것은 RABS로 간주되지 않지만 개입 중 작업자 간섭을 청정도 영역에서 분리하지 않기 때문에 고전적인 Grade A/B 설계로 간주됩니다. 이는 "USP <1116> Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments"에 이미 설명되어 있습니다.

Isolator technology의 사용과 관련하여 2009년 Annex 1 개정에서는 Isolator의 Back ground로 Grade D가 요구되었지만, 이제 추가적인 요구사항이 있습니다. Closed isolator system을 사용할 때는 Grade D의 Back ground가 허용됩니다. 즉, 하위 청정도 영역에서 공급되는 원자재가 없어야 합니다. 모든 1차 포장 구성품을 포함한 제품이 Isolator 내부에 존재하며, Isolator가 다시 열리기 전에 Isolator 내 최종 제품 용기를 밀봉함으로 무균 공정이 완료됩니다.

Open isolator는 예를 들어 용기가 depyrogenation tunnel oven을 통해 Grade A 구역으로 이동되고 제품이 채워진 다음 마우스 구멍을 통해 격리구역 밖으로 이동하는 구성입니다. 이것들은 최소한 Grade C의 Back ground와 CCS에서의 정당성을 요구합니다.

제품이 동결건조를 요구할 때, Loading 및 Unloading 공정의 설계는 동결건조기 챔버의 멸균 빈도를 결정하기 때문에 중요한 역할을 합니다. "Section 8.123"에 따라 barrier technology 없이 수동으로 Loading 및 Unloading된 동결건조 공정은 각 Loading 전에 동결건조기 챔버를 멸균해야 합니다. 기업은 Annex 1의 발행 일로부터 2년 이내에 이 요건을 준수해야 하며, 이는 조직의 제조 능력에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 시장 공급에 잠재적인 영향을 미칠 수 있습니다.

재정적 부담이 발생하기 때문에 기존의 동결건조 설정을 개선하는 것은 큰 도전이 될 수 있습니다. 엔지니어링 전문가와 협력하여 현재 구성 또는 barrier technology의 구현을 자동으로 Loading 및 Unloading 할 수 있는 실행 가능한 솔루션을 찾아야 합니다. 사용 가능한 설치 공간은 재설계된 프로세스의 납품 시간과 새로운 프로세스의 적격성 및 검증은 말할 것도 없고 제한적인 요소가 될 수 있습니다. 이러한 요인들은 타당하다면 허용된 유예기간인 2년을 초과할 수 있습니다.

 

Summary

2022년 8월 25일에 발표된 최종 문서와 함께, 조직들이 늦어도 2023년 8월 25일까지 가이드라인을 운영할 시간이 다가오고 있습니다. 10개월도 채 남지 않은 시점에서 기업들은 최종 버전의 의미를 확실히 알아야 합니다. 규제 실사를 충족하고 회사가 Annex 1을 준수하는 " future proof"를 충족하기 위해서는 시기적절하게 규정 위반을 해결하기 위한 구조화된 격차 평가와 현실적인 시정 계획이 중요합니다. 이를 위해서는 QRM의 정확한 채택과 성공적인 구현과 관련하여 개선 조치와 함께 강화된 제조 프로세스에 대한 심층적인 지식과 관련 위험의 식별이 필요합니다.

Final version의 Annex 1은 조직들이 하향식이고 전체론적이며 문화적 변화를 요구할 수 있는 새로운 사고방식을 채택할 것을 요구하고 있습니다. barrier technology의 배치, 온라인 CCIT 및 신속/대체 모니터링 방법과 같은 새로운 기술을 고려할 것으로 예상되며, 이 모든 것은 제품 품질과 궁극적으로 환자 안전을 개선하기 위한 목적에 맞춰져 있습니다.