Questions and Answers on (Reduced) Sampling

주성분(API, active pharmaceutical ingredients), 부형제, 포장재, 중간체 및 완제품 테스트는 제약 산업 품질 관리 부서의 주요 업무 중 하나이며, 이는 Batch(Lot)의 일부분을 샘플링하여 분석한다. 그런 다음 분석 결과를 사용하여 전체 Batch(Lot)의 품질에 대한 결론을 도출하게 됨으로 올바른 샘플링은 이 과정에서 중요한 역할을 하며 어떤 분석 방법도 아무리 좋은 방법이라도 샘플링 과정에서 발생한 오류를 보상할 수는 없다.

Regulatory Requirements for Sampling(샘플링에 대한 규제 요건)

우선 국가별 요구 사항을 고려해야한다. 예를 들어, 독일에서는 ‘의약품 및 주성분 제조에 관한 법령 (Arzneimittel-und Wirkstoffherstellungsverordnung(AMWHV))’이 있으며, 해당 법령에 따라 샘플링과 관련된 내용을 준수해야 한다. AMWHV §14(1)에는 시험 지침에 따라 출발 물질과 완제품, 해당되는 경우 중간 제품과 용기, 외부 포장, 포장 및 라벨링 재료를 시험하기 위한 일반 요구 사항이 포함되어 있다. 이러한 맥락에서 AMWHV §12(1)에 따르면 품질 관리 책임자는 규격, 샘플링 계획 및 시험 방법을 승인하는 임무를 가지며, 최종적으로 출발 물질, 포장재, 중간 제품의 승인 또는 거부를 결정해야 한다.

다양한 GMP regulation, 특히 EU GMP guidelines은 샘플링에 대한 다소 구체적인 요구 사항을 제공하고 있으며, 샘플링은 EU GMP guidelines part I 의 6.11~6.14장에 자세히 설명되어 있다. 샘플 채취는 승인된 서면 절차에 따라 수행되고 기록되어야 하며, 6.11장에는 샘플링 방법, 채취할 샘플의 양, 샘플링 장비의 청소 및 보관 지침과 같은 미리 결정해야 하는 측면이 나열되어 있다. 6.12장에 따르면 샘플은 채취한 재료 또는 제품의 배치를 대표할 수 있어야 하며, 샘플링 계획은 적절하게 정당화되어야 하며 위험 관리 접근 방식을 기반으로 해야 한다. 6.13장은 샘플 용기의 라벨링 및 취급에 대한 지침을 제공하고 6.14장은 EU GMP guidelines Annex 19에 대한 참조를 포함한다.

또한 EU GMP guidelines part I에는 샘플링에 대한 다른 요구 사항도 포함되어 있다. 예를 들어, 3.22장에 따르면 출발 물질의 검체 채취는 일반적으로 별도의 구역에서 수행해야 하며 보관 구역에서 수행하는 경우 오염 또는 교차 오염을 방지하기 위한 조치를 취해야 한다. 검체 채취 지침을 포함하여 출발 물질과 1차 자재 또는 표시자재(4.14장) 및 완제품(4.16장) 모두에 대한 사양이 설정되어야 한다. 4.25장에 따르면 샘플링 방법 및 사용할 장비, 채취할 샘플의 양, 재료의 오염이나 품질 저하를 방지하기 위해 준수해야 할 예방 조치를 포함하는 서면 절차를 사용할 수 있어야 합니다.

또한 출발 물질 및 포장 재료의 샘플링과 샘플을 채취하는 사람에 대한 추가 정보가 포함된 EU GMP guidelines의 Annex 8 을 고려해야 한다.

API 제조업체의 기본 샘플링 요건은 의약품의 요건과 대체로 유사하며, 이와 관련된 조항은 특히 EU GMP guidelines part II의 7.3장(Sampling and Testing of Incoming Production Materials), 8.3장(In-process Sampling and Control) 및 11.7장(Reserve/Retention Samples)에서 찾을 수 있다.

 

미국의 경우 미국연방규정집(CFR, Code of Federal Regulations)을 따라야 하며. 샘플링 요구 사항은 21 CFR 211(Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals), Subpart I(Laboratory Controls) 및 Subpart E(Control of Components and Drug Product Containers and Closures)에서 찾을 수 있다.

Does the Sample Drawing have to be carried out by the Quality Unit?(샘플링은 품질 부서에서 수행해야 합니까?)

CONCEPT HEIDELBERG와 ECA Academy는 샘플링의 다양한 측면을 다루는 세미나를 정기적으로 개최한다. 이러한 이벤트 중 하나에서 품질 관리 직원이 샘플링을 수행해야 하는지 또는 보관구역 및 생산팀 직원과 같은 다른 사람도 샘플을 할 수 있는지 여부에 대한 질문이 제기되었다.

위에 표시된 대로 샘플링 요건은 EU GMP guidelines에 설명되어 있다. EU GMP guidelines part 1에서는 품질 관리가 샘플링과 관련이 있고(6장, Principle) 품질 관리 담당자가 샘플링을 위해 생산 구역에 접근할 수 있어야 한다고 명시하고 있지만(6.4장), 샘플을 채취하는 사람이 반드시 품질 관리 부서에 속해야 한다는 명시적인 요구사항은 없다. 이 요구 사항은 EU GMP guidelines의 다른 구절에서도 파생될 수 없다.

담당자는 샘플링을 위해 교육을 받고 승인을 받아야 하며 이것은 이미 EU GMP guidelines part I의 2장 또는 EU GMP guidelines part II의 3장에 설명된 일반 원칙을 따르고 있으며, 이에 따라 모든 GMP 관련 활동 및 지속적인 훈련도 받아야 한다. EU GMP guidelines part I의 1.9장에서는 다음과 같이 추가로 명시한다.

"Samples of starting materials, packaging materials, intermediate products, bulk products and finished products are taken by approved personnel and methods".

EU GMP guidelines Annex 8에는 다음 사항이 추가로 규정되어 있다.

"Personnel who take samples should receive initial and on-going regular training in the disciplines relevant to correct sampling."

 

EU GEM guidelines Part I과 마찬가지로 EU GMP guidelines Part II에는 정확히 누가 샘플링을 수행해야 하는지에 대한 구체적인 내용이 포함되어 있지 않다. 그러나 ICH Q7 guidelines 6 question and answer document에서 흥미로운 내용을 확인할 수 있으며, 2.4번은 ICH Q7이 품질 부서에서 샘플링을 수행하도록 요구하는지 여부에 대한 질문을 다룬다. 이 질문에 대한 대답은 분명한 "No"이다. 이에 대한 내용을 설명하면서 ICH Q7은 누가 샘플링을 수행해야 하는지 구체적으로 규정하고 있다고 명시되어 있다. 단, 샘플링 계획 및 절차의 검토 및 승인은 품질부에서 담당하며, 검체 채취는 적절한 교육을 받은 직원에 의해 수행되어야 하며 이를 적절하게 문서화되어야 한다.

품질 조직이 샘플링 계획과 절차를 검토하고 승인하는 역할을 한다는 점도 미국의 법적 요구사항이다. 이를 명시하는 조항은 21 CFR 211.160에서 확인할 수 있다.

따라서 검체 채취가 품질 관리 직원에 의해 수행되어야 한다는 것이 GMP 규정에서 결론을 내일 수 없다. 단, 해당 직원은 교육을 받아야 하고 샘플링 절차는 품질 관리 부서의 승인을 받아야 하며 전반적인 책임도 품질 관리 부서에 있음을 분명히 명시하고 있다.

Under what Prerequisites is Reduced Sampling Acceptable? (감소된 샘플링이 허용되는 전제 조건은 무엇입니까?)

CONCEPT HEIDELBERG 및 ECA Academy 세미나에서 반복적으로 논의된 또 다른 주제는 출발 물질의 감소된 샘플링이다.

감소된 샘플링은 Batch(Lot)의 모든 용기가 샘플링되지 않고 지정된 수만큼만 샘플링됨을 의미한다. 이는 규격의 미리 지정된 개별 매개변수만 테스트하는 축소된 테스트와 구별되며 원칙적으로 두 개념을 결합할 수도 있다.

한편으로 이 글은 축소된 샘플링이 원칙적으로 가능한 조건을 강조하기 위한 것이다. 한편, Identification을 위해 출발 물질의 각 개별 용기를 샘플링해야 하는지 또는 이 점에서 무작위 샘플로도 충분할 수 있는지에 대해 논의할 것이다.

이러한 질문의 경우 일반적인 샘플링과 마찬가지로 국가별 법률이 있을 수 있다. 독일의 경우 AMWHV에 명시된 기본 규칙을 먼저 확인해야 한다. AMWHV §13(3)에 따라 GMP에 따라 제조 및 품질관리가 된 활성 성분 및 부형제만 의약품 제조를 위한 출발 물질로 사용할 수 있다. 의약품 제조에 사용되는 출발 물질 및 1차 및 2차 포장 물질의 공급자는 AMWHV §11(2)에 따라 제조소의 QMS framework 내에서 다음 절차에 따라 자격을 갖추어야 하며, 활성 성분 공급업체의 경우 AMWHV §11(3) No. 1에 따라 서면 또는 전자적으로 현장 평가를 의무적으로 진행해야 한다.

EU 수준에서 다음 사항에 유의할 수 있다. 원칙적으로 EU GMP guidelines part I의 5.35장에 따라 완제품 제조업체는 시판 허가 서류에 설명된 출발 물질의 모든 테스트에 대한 책임이 있으며, 승인된 출발 물질 제조업체의 부분 또는 전체 테스트 결과를 활용할 수 있다. 다만, 이 경우 적어도 Annex 8에 따른 각 Batch(Lot)의 확인 시험이 요구된다. 또한 5.36장에 설명된 요구 사항(수행된 감사, 품질 이력, 자체 전체 분석 결과와 비교하여 테스트 결과 평가 등)이 충족되어야 한다. 일반적으로 승인된 출발 물질 제조업체의 시험 결과를 사용하기 전에 최소 3Batch(Lot)의 전체 분석이 필요 할 수 있다.

출발 물질 Batch(Lot)의 확인 방법은 EU GMP guidelines part I의 5장에도 설명되어 있다. 하나의 출발 물질이 다른 제조번호로 구성되어 있는 경우 각 배치는 개별적으로 고려되어야 하며, 5.31장에 따라 개별적으로, 즉 샘플 채취, 시험 및 승인되어야 한다. 또한, 5.33장에 따라 출발 물질의 각 용기 내용물의 정체성이 보장되어야 한다.

EU-GMP 가이드라인 파트 II의 7.30장에 따르면

“at least one test to verify the identity of each batch of material should be conducted. […] Supplier's Certificate of Analysis can be used in place of performing other tests, provided that the manufacturer has a system in place to evaluate suppliers".

7.31장에서는

"full analyses should be conducted on at least three batches before reducing in-house testing. However, as a minimum, a full analysis should be performed at appropriate intervals and compared with the Certificates of Analysis. Reliability of Certificates of Analysis should be checked at regular intervals."

7.32장에는 가공 보조제, 유해하거나 독성이 강한 원료에 대한 예외가 포함되어 있다. 제조업체의 분석 인증서를 사용할 수 있고 사양을 준수한다는 것을 보여주는 경우 테스트할 필요가 없다.

 

EU GMP guidelines Annex 8은 모든 용기에서 샘플을 채취하고 각 샘플에 대해 확인 테스트를 수행할 일반적인 기대치를 공식화한다. 그러나 "to sample only a proportion of the containers where a validated procedure has been established to ensure that no single container of starting material has been incorrectly labelled."은 명시적으로 허용 된다.

Annex 8은 또한 이러한 검증에서 고려해야 할 측면이 기술되어 있다. 예를 들어, 해당 출발 물질의 제조업체는 제대로 작동하는 품질 시스템을 갖추고 있어야 하며 출발 물질이 생산되고 관리되는 제조 조건을 평가해야 한다. 이러한 전제 조건에 따라, 출발 물질이 단일 제품 제조업체 또는 공장에서 제조되고 제조업체에서 용기에 포장하는 경우 용기의 일부에 대해서만 확인 시험이 가능하다.

후자의 경우, 제조업체의 품질 보증 시스템에 대한 신뢰성 이력 및 정기적인 감사는 구매자(의약품 제조업체) 또는 공식 인증 기관에서 수행해야 하며. 반대로, 출발 물질이 중개인에 의해 공급되고 제조원이 알려지지 않았거나 감사되지 않은 경우, 비경구용 제제에 사용하는 원료의 경우 밸리데이션이 성공할 가능성이 낮다고 간주된다. 따라서 이러한 경우 일반적으로 컨테이너별로 확인 시험을 수행해야 한다.

 

미국에 적용되는 요구 사항과 관련하여 다음과 같이 명시할 수 있다. 21 CFR Part 211.84에서는 샘플링이 통계적 기준을 기반으로 하고 각 Batch(Lot)가 적절하게 샘플링, 테스트 또는 검사될 때까지 사용이 보류되어야 함을 요구한다. Part 211.84(b)는 테스트 또는 검사를 위해 배치의 각 선적에서 대표 샘플을 채취하도록 요구한다. 샘플링할 용기의 수와 각 용기에서 채취할 재료의 양은 적절한 통계적 기준을 기반으로 해야 하며 공급업체의 품질 이력도 고려해야 한다. 규정 해석에 대한 추가 정보는 FDA website에 게시된 question and answer catalog에서 찾을 수 있다.